O desenvolvimento de tratamentos seguros e eficazes para doenças muitas vezes leva anos. No entanto, a pandemia da COVID-19 requer tratamento imediato porque centenas de milhões de pessoas foram infectadas e milhões morreram. A reorientação de um medicamento existente que foi aprovado para outra doença tem o potencial de fornecer tratamentos para a COVID-19 mais rapidamente.
Esta abordagem foi adotada por uma equipa interinstitucional de investigadores sobre a covid-19: Professor Gaetano Montelione, Dr. Balasubramanian Harish, Dra. Professor Kris White, Professor Adolfo Garcia-Sestre, Dr. Romel Rosales e Lisa Miorin da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai. Ph.Ds, Elena Moreno e Thomas Kehrer; e o professor Robert Kruger, da Universidade do Texas em Austin.
Estes investigadores testaram dez medicamentos disponíveis para o vírus da hepatite C (HCV) quanto à sua capacidade de inibir a replicação do SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19, e mostraram que vários destes medicamentos para o HCV têm potencial para tratar a COVID-19. Em particular, quatro dos medicamentos contra o VHC aumentaram a atividade antiviral do remdesivir, o único medicamento antiviral aprovado para tratar a COVID-19, em até 10 vezes. A pesquisa foi publicada na revista Relatório de célula.
O professor Montelione, autor correspondente do artigo, disse: “A fim de fornecer medicamentos antivirais que possam ser rapidamente implantados para combater a pandemia de COVID-19, conduzimos este estudo para identificar medicamentos atualmente disponíveis que tenham potencial para serem reaproveitados como inibidores do vírus SARS-CoV-2 que causa a doença de COVID-19”.
O estudo foi motivado pela observação, pelos pesquisadores do RPI, de semelhanças estruturais impressionantes entre a protease do HCV e uma das proteases do SARS-CoV-2, chamada de protease mestre. Estas proteases virais desempenham papéis importantes nas infecções virais. Eles queriam saber se os medicamentos existentes que se ligam e inibem a protease do HCV também poderiam se ligar e inibir esta protease do SARS-CoV-2.
Utilizando supercomputadores para modelar como os medicamentos se ligam às proteínas virais, os investigadores do RPI previram que 10 medicamentos para o VHC se ligariam firmemente a esta protease do SARS-CoV-2. Além disso, eles mostraram que sete dos medicamentos poderiam inibir esta protease do SARS-CoV-2
A equipe do Monte Sinai testou então a capacidade dos sete medicamentos de inibir a replicação do vírus SARS-CoV-2 em células de macacos e humanas cultivadas em cultura em uma instalação segura de biocontenção. Todos os sete medicamentos contra o HCV inibem a replicação viral.
Em experiências subsequentes, os investigadores ficaram surpresos ao descobrir que quatro medicamentos para o VHC (simeprevir, vaniprevir, paritaprevir e grazoprevir) inibiram outra protease do SARS-CoV-2 (PLprotease). Estes resultados revelaram-se muito importantes.
O remdesivir, o único medicamento antiviral aprovado para tratar a COVID-19, tem como alvo uma proteína do coronavírus SARS-CoV-2 chamada RNA polimerase, que sintetiza o RNA viral. Uma vez que são necessárias duas proteases do SARS-CoV-2 para a produção da RNA polimerase funcional, espera-se que os medicamentos para o VHC aumentem a eficácia do remdesivir na inibição da replicação viral. Os investigadores mostraram que apenas quatro medicamentos contra o VHC direcionados à inesperada protease PL do SARS-CoV-2 poderiam aumentar a eficácia do remdesivir em até 10 vezes. Em contraste, os medicamentos para o VHC que visam apenas a protease principal do SARS-CoV-2 não aumentaram a eficácia do remdesivir.
Conforme declarado no artigo: “Os medicamentos contra o VHC que são fortemente sinérgicos com o remdesivir são mais relevantes para os objetivos deste estudo. Os medicamentos reaproveitados em si podem não ter atividade inibitória suficiente para alcançar eficácia clínica. A sinergia com o remdesivir aumenta a potência dos medicamentos reaproveitados propostos para o VHC e do remdesivir”.
Kris White disse: “A identificação do PLpro como um alvo antiviral que é sinérgico com o remdesivir é uma descoberta muito importante. Esperamos que este trabalho incentive o desenvolvimento de inibidores PLpro específicos do SARS-CoV-2 para inclusão em terapias combinadas com inibidores da polimerase para gerar coquetéis antivirais altamente eficazes, evitando ao mesmo tempo o surgimento de mutações resistentes aos medicamentos”.
Como enfatiza Adolfo Garcia-Sastre, “A combinação de remdesivir e um inibidor
As proteases PL utilizadas para tratar a COVID-19 também reduzirão a possibilidade de seleção de vírus resistentes ao SARS-CoV2. “
Os medicamentos para o VHC são administrados por via oral, enquanto o remdesivir é administrado por via intravenosa. Portanto, o uso de remdesivir em combinação com medicamentos para VHC para tratar pacientes com COVID-19 deve ser feito no hospital. Os resultados deste artigo apoiam fortemente o estabelecimento de um ensaio clínico para testar esta combinação de medicamentos em pacientes hospitalizados.
Além disso, como disse Krug: “O objetivo é desenvolver uma combinação de medicamentos orais que possam ser administrados a pacientes ambulatoriais antes que sua doença se torne grave o suficiente para exigir hospitalização. Para fazer isso, será necessário identificar medicamentos orais que inibam a polimerase do SARS-CoV-2 para que tratamentos ambulatoriais eficazes possam ser desenvolvidos”.
Referências de periódicos e principais fontes de imagens:
Bafna, K., White, K., Harish, B., Rosales, R., Ramelot, TA, Acton, TB, Moreno, E., Kehrer, T., Miorin, L., Royer, CA, García-Sastre, A., Krug, RM, & Montelione, GT (2021). Os medicamentos contra o vírus da hepatite C que inibem a protease semelhante à papaína do SARS-CoV-2 funcionam sinergicamente com o remdesivir para inibir a replicação viral em culturas celulares. Relatórios de células, 35(7), 109133. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109133
