Pesquisadores liderados pelo professor Timo D. Müller, especialista em metabolismo da Helmholtz München, desenvolveram uma nova estratégia para o tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2. A abordagem deles usa uma molécula híbrida especialmente projetada que explora a conhecida via de sinalização GLP-1/GIP como ponto de entrada nas células. Uma vez no interior, fornece compostos metabólicos adicionais diretamente onde são necessários.
Em testes de laboratório, os ratos tratados com o composto comeram menos, perderam mais peso e tiveram melhor controle do açúcar no sangue do que os ratos que receberam um tratamento de comparação padrão. As descobertas foram publicadas como um estudo pré-clínico na revista natureza.
Limitações das terapias atuais baseadas em GLP-1
As terapias modernas com incretinas imitam os sinais naturais de saciedade e de glicose no sangue (GLP-1/GIP), melhorando significativamente as opções de tratamento para obesidade e diabetes tipo 2. Ainda assim, os investigadores estão à procura de formas de melhorar ainda mais estas terapias. Um dos objetivos é adicionar medicamentos para melhorar a resposta das células à insulina, ajudando a glicose a passar do sangue para os tecidos com mais eficiência.
O desafio é que muitos outros medicamentos afetam todo o corpo, em vez de células-alvo específicas, aumentando o potencial de efeitos colaterais. “Nossa questão norteadora foi: como podemos aumentar a atividade das incretinas sem gerar uma segunda fonte sistemicamente ativa de efeitos colaterais?” disse o líder do estudo Timo D. Müller, diretor do Instituto Helmholtz para Diabetes e Obesidade München (IDO) em Munique e professor da Universidade Ludwig Maximilian de Munique (LMU) e do Centro Alemão de Pesquisa em Diabetes (DZD). Professor da Universidade Millian (LMU) e do Centro Alemão de Pesquisa em Diabetes (DZD) da Universidade Millian.
Design de “etiqueta de endereço com mercadorias”
Para resolver esse problema, a equipe desenvolveu o que chama de “etiquetas de endereço com remessas”. Eles combinaram quimicamente um conhecido composto de incretina com outra droga chamada lanifibranor, um agonista pan-PPAR.
A porção incretina liga-se aos receptores GLP-1 ou GIP na superfície celular, permitindo a entrada da molécula híbrida. Uma vez dentro, o segundo ingrediente ativa os PPARs, que atuam como “interruptores” no núcleo da célula que controlam os genes envolvidos no metabolismo da gordura e do açúcar. Este projeto visa localizar o aumento dos efeitos metabólicos nas células que expressam GLP-1R/GIPR, em vez de distribuí-los por todo o corpo.
‘Cavalo de Tróia’ fornece dose baixa
Funcionalmente, a molécula tem como alvo cinco vias simultaneamente. Ele ativa dois receptores (GLP-1R e GIPR) na superfície celular e também participa de três “interruptores” de PPAR dentro da célula. Mueller comparou o conceito a um “cavalo de Tróia”: o componente incretina abre a porta e medicamentos adicionais só funcionam depois de entrar na célula.
“Uma grande vantagem é o volume”, disse Mueller. “Como o segundo componente não é administrado sozinho e sistemicamente, mas ‘se move junto’ com a porção incretina, ele pode ser usado em doses muito mais baixas”. Esta entrega direcionada poderia aumentar a eficácia e, ao mesmo tempo, limitar os efeitos colaterais associados à ampla exposição ao medicamento.
Tem forte perda de peso e efeitos de açúcar no sangue em ratos
Em camundongos com obesidade induzida por dieta, o coquetel de medicamentos produziu benefícios claros. “Os animais comeram menos e perderam mais peso do que o co-agonista GLP-1/GIP sem carga”, disse a líder do grupo IDO Daniela Liskiewicz, Ph.D., co-autora com Aaron Novikoff, Ph.D. “Em uma comparação direta, os efeitos foram, até certo ponto, ainda mais fortes do que com o GLP-1 sozinho”.
Estes resultados sugerem que esta abordagem faz mais do que apenas adicionar outro mecanismo. Em vez disso, parece aumentar o efeito global do tratamento com incretinas, pelo menos em modelos animais.
Melhorar o metabolismo e os sinais de segurança
Este tratamento pode fazer mais do que apenas perder peso. Os ratos também mostraram sinais de melhora nos níveis de açúcar no sangue e na função da insulina. Simplificando, a insulina move a glicose do sangue para os tecidos com mais eficiência e o fígado libera menos glicose na circulação.
Os pesquisadores também observaram que os efeitos colaterais gastrointestinais comuns eram semelhantes aos observados com as atuais drogas incretinas. É importante ressaltar que eles não detectaram sinais de retenção de líquidos ou anemia, que são problemas conhecidos associados à adição de ingredientes medicamentosos.
A detecção precoce tem potencial além da perda de peso
Os dados também sugerem possíveis benefícios para a saúde do coração e do fígado. No entanto, os investigadores sublinham que estas descobertas provêm de estudos pré-clínicos. É incerto se os mesmos resultados ocorreriam em humanos, especialmente porque os receptores GIP diferem entre ratos e humanos.
“Vemos um princípio com fortes implicações em modelos animais – a tarefa agora é otimizar a abordagem em humanos e trazê-la para a clínica”, disse Müller. Ele observou que o avanço deste trabalho exigirá a colaboração com parceiros da indústria.
Sobre o pesquisador
O professor Timo D. Müller é diretor do Instituto de Diabetes e Obesidade (IDO) da Helmholtz-Universität München em Munique, professor da Ludwig-Maximilians-Universität Munich (LMU) e pesquisador do Centro Alemão de Pesquisa em Diabetes (DZD).
