A doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica é atualmente a doença hepática mais comum em todo o mundo, afetando aproximadamente um terço dos adultos. Esta condição ocorre quando muita gordura se acumula nas células do fígado, o que pode causar danos graves ao fígado e aumentar o risco de morte por doenças cardíacas e dos vasos sanguíneos.
Um estudo recente da Universidade de Barcelona sugere que um avanço pode ser possível utilizando os medicamentos existentes. Os investigadores descobriram que dois medicamentos, pamafibrato e telmisartan, foram capazes de reduzir significativamente a gordura hepática em modelos animais da doença. Ainda mais encorajador, a combinação dos dois parece não só melhorar a saúde do fígado, mas também reduzir os riscos cardiovasculares associados.
Como as opções de tratamento para esta condição permanecem limitadas, os resultados apontam para uma possível nova abordagem que é mais segura e eficaz do que muitos tratamentos experimentais.
O estudo foi liderado por Marta Alegret, professora da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona, em colaboração com várias instituições de investigação importantes, incluindo o Instituto de Investigação Biomédica da Universidade de Barcelona (IBUB), a Área CIBER de Obesidade e Fisiopatologia Nutricional (CIBEROBN) e a Universidade de Uppsala (Suécia).
Por que é importante reaproveitar medicamentos existentes
Muitos medicamentos experimentais para tratar a doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD) (anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa) não foram aprovados em ensaios clínicos, muitas vezes devido a questões de segurança. Isto levou os cientistas a explorar a reorientação de medicamentos, que envolve a utilização de medicamentos já aprovados para outras doenças.
Esta estratégia pode ser mais rápida, mais económica e mais segura, especialmente para as fases iniciais da MASLD, que muitas vezes não apresentam sintomas.
“Focamo-nos nestas fases com o objetivo de evitar que a doença progrida para fases mais graves. Mas para um medicamento ser utilizado nestas fases iniciais tem de ter um bom perfil de segurança em humanos”, explica Marta Alegret. “É por isso que analisamos medicamentos já existentes no mercado para outras doenças que demonstraram ser muito seguros e podem ter benefícios potenciais no tratamento da MASLD”, acrescentou ela.
A equipe testou um medicamento para baixar os lipídios no sangue (pemafibrato) e um medicamento para pressão arterial (telmisartan), ambos usados para controlar o risco cardiovascular. Atualmente, o pemafibrato está disponível apenas no Japão, enquanto o telmisartan é amplamente utilizado em todo o mundo. “Pacientes com MASLD apresentam alta taxa de mortalidade por causas cardiovasculares, e esses pacientes geralmente apresentam ambos os fatores de risco”, enfatizou Alegret.
Modelos animais mostram efeitos fortes
Para entender melhor como essas drogas funcionam, os pesquisadores as testaram em ratos e larvas de peixe-zebra. O peixe-zebra tornou-se um modelo valioso para o estudo de doenças hepáticas porque o seu metabolismo e função hepática partilham semelhanças importantes com os humanos, ao mesmo tempo que permite experiências mais rápidas e baratas.
Os resultados são impressionantes. A combinação de pemafibrato e telmisartana reverte o acúmulo de gordura no fígado induzido por uma dieta rica em gordura e frutose. Em ratos, meias doses de ambos os medicamentos foram tão eficazes quanto doses completas isoladamente.
“A terapia combinada com medicamentos que atuam em diferentes vias patogênicas pode ser uma estratégia melhor do que a monoterapia porque cada medicamento pode ter um efeito sinérgico e reduzir a toxicidade associada ao uso de doses mais baixas de cada medicamento”, observou Alegret.
Além de melhorar a saúde do fígado, este tratamento também pode reduzir a pressão arterial e os níveis de colesterol. “Pode reduzir a pressão arterial e os níveis de colesterol, o que reduz o risco cardiovascular”, enfatiza.
Como as drogas funcionam de maneira diferente
A pesquisa também mostra que os dois medicamentos atuam por vias biológicas diferentes. Pela primeira vez, os investigadores descobriram o importante papel da proteína PCK1 na capacidade do telmisartan de reduzir a gordura hepática.
“O telmisartan é um medicamento que tem sido utilizado noutros modelos de MASLD, mas principalmente nas fases finais da doença, e os seus efeitos benéficos são atribuídos principalmente aos efeitos anti-inflamatórios e antifibróticos”, explicaram os investigadores. “Mas nos estágios iniciais da doença ainda não há inflamação ou fibrose, apenas acúmulo de lipídios”.
Em animais com MASLD, os níveis de PCK1 no fígado são inferiores ao normal. O tratamento com Telmisartan restaurou estes níveis, alterando a forma como o fígado processa os nutrientes.
“O aumento da PCK1 desloca o fluxo de metabolitos da síntese lipídica para a síntese de glicose. Se a glicose for exportada e se acumular no sangue, então o aumento na produção de glicose poderia ser negativo, pois poderia levar ao diabetes, mas notamos que não é o caso”, disse o professor da UB.
Ainda cedo, mas encorajador
Embora os resultados sejam encorajadores, a pesquisa ainda está em seus estágios iniciais. As descobertas vêm de estudos em animais e mais trabalho precisa ser feito antes de testar em humanos.
“Para que se possa traduzir num tratamento para pacientes com MASLD, são necessários estudos clínicos que demonstrem que os benefícios observados em modelos animais também se aplicam aos humanos”, disse Alegret.
A equipe está agora explorando se a mesma combinação de medicamentos pode funcionar em estágios mais avançados da doença, especialmente quando há fibrose hepática. Estão também a desenvolver novos modelos, incluindo doenças hepáticas e cardiovasculares, para ver se os benefícios se estendem para além do fígado.
“Além disso, desenvolveremos um modelo duplo envolvendo fibrose hepática e doenças cardiovasculares para verificar se são observados efeitos benéficos não só no fígado, mas também na redução da aterosclerose”, concluiu.
