A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela degeneração progressiva dos neurônios motores na medula espinhal e no cérebro. Os pacientes com ELA não conseguem controlar seus membros voluntariamente e podem até ter dificuldade para respirar. Infelizmente, não há cura para esta doença. Uma dessas decisões está escondida em vários tipos de células imunológicas que atuam como defensoras do organismo humano. Primeiro, os cientistas concentraram-se na microglia, um tipo de macrófago do sistema nervoso central que está sempre em alerta. Essas células desempenham um papel crítico na manutenção da homeostase do cérebro e da medula espinhal, proporcionando fagocitose e eliminando neurônios ou detritos danificados. A função microglial na ELA não é simples, mas é complexa e multifacetada, representando um grande desafio para a compreensão dos cientistas. A microglia ativada são células altamente heterogêneas com muitas subpopulações reguladas por antecedentes genéticos e outros genes relacionados que podem interagir com o gene de interesse. No entanto, o impacto do contexto genético no papel preciso de formas específicas de microglia e nas suas interações com outras formas de células imunitárias na condução da patogénese da ELA permanece obscuro.
Okiru Komine e o professor Koji Yamanaka e suas equipes do Departamento de Neurociências e Patologia do Instituto de Medicina Ambiental (RIEM) da Universidade de Nagoya lideraram o estudo sobre o impacto da variação genética na heterogeneidade e função da microglia em modelos de camundongos com ELA. A equipe, que incluiu o professor Tomoo Ogi do Departamento de Genética da Universidade Naoko RIEM e o professor associado Kunihiko Hinohara do Departamento de Imunologia da Escola de Pós-Graduação em Medicina da Universidade Naoko, fez progressos significativos na compreensão da natureza patológica da ELA. Os seus esforços colectivos sublinham a importância da colaboração no avanço do conhecimento das doenças neurodegenerativas.
Este artigo seminal publicado na iScience revela pela primeira vez o profundo impacto da variação genética na heterogeneidade microglial em dois camundongos modelo diferentes de ELA. Este estudo, conduzido usando métodos meticulosos, incluindo técnicas comportamentais, moleculares, de biologia celular e genética, incluindo análise de sequenciamento de RNA unicelular, fornece novos insights sobre o impacto da diversidade genética nas subpopulações microgliais na ELA. A análise detalhada do sequenciamento de RNA unicelular revelou heterogeneidade microglial em 12 grupos de expressão gênica, melhorando significativamente nossa compreensão da patologia da ELA.
O professor Koji Yamanaka explica: “O modelo de camundongo com mutações no gene que codifica a enzima especial superóxido dismutase 1 usada na pesquisa de ELA é a melhor escolha para estudar a heterogeneidade microglial e o impacto dos linfócitos T e outras células do sistema imunológico que se infiltram na medula espinhal e no gene da microglia associada à doença (DAM). Ele continuou: “Nosso estudo confirma a correlação da ELA albina e negra entre a heterogeneidade microglial e o ambiente imunológico sistêmico em camundongos modelo. Além disso, encontramos níveis elevados de expressão de genes neuroprotetores, sugerindo a presença de um conjunto de genes no modelo de camundongo preto que pode ser neuroprotetor contra a progressão da ELA. “Entender como os neurônios motores são protegidos durante a ELA é uma das pistas para o tratamento da doença.”
O estudo revelou ainda diferenças no número de células imunes infiltrantes e na proporção de células imunes periféricas entre modelos de camundongos pretos e albinos no estágio final da doença. Alguns marcadores do gene DAM mostram regulação oposta entre microglia em camundongos pretos e albinos. Okiru Komine enfatizou: “Com base em nossos estudos atuais e anteriores, acreditamos que fatores ambientais de células imunes periféricas e/ou células imunes infiltrantes podem influenciar a progressão da doença, regulando a sobrevivência e a indução de DAM em camundongos modelo de ELA”. Em resumo, a extensa pesquisa conduzida pelo Dr. Okiru Komine, pelo professor Koji Yamanaka e sua equipe altamente qualificada revelou o impacto significativo da variação genética na heterogeneidade microglial, suas respostas e progressão da doença em camundongos modelo de ELA. No entanto, uma vez que as experiências foram limitadas a duas estirpes, a equipa enfatizou a necessidade de análises adicionais de ratos modelo de ELA com diferentes origens genéticas. Isto é fundamental para compreender completamente os mecanismos subjacentes e preparar o caminho para potenciais tratamentos.
Referência do diário
Omine Omine, Shuhei Onuma, Kunihiko Hinohara, Yuichiro Hara, Mayuko Shimada, Tomohiro Akashi, Seiji Watanabe, Akira Soe, Noe Kawade, Tomio Ogi e Koji Yamanaka. “A variação genética de base afeta a heterogeneidade microglial e a progressão da doença em camundongos modelo de esclerose lateral amiotrófica.” iScience 27 (2024) 108872.
Número digital: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.108872.
Sobre o autor
Dr.Diro Komine é professor do Departamento de Neurociências e Patologia do Instituto de Medicina Ambiental da Universidade de Nagoya, Japão. Dr. Komine recebeu seu bacharelado e mestrado. Ele recebeu seu doutorado pela Universidade de Ciências de Tóquio em 2001 e 2003. Obteve seu doutorado pela Universidade Médica e Odontológica de Tóquio em 2007. Sua principal área de pesquisa é a neuroinflamação em doenças neurodegenerativas, como esclerose lateral amiotrófica e doença de Alzheimer. Mais recentemente, concentrou-se também no papel do sistema imunitário nestas doenças. Ele gosta de jogar tênis.
