Durante mais de um século, a biologia seguiu os princípios de herança descritos pela primeira vez por Gregor Mendel através das suas famosas experiências com ervilhas. Embora essas regras expliquem o quanto as características genéticas são transmitidas de pais para filhos, os cientistas também sabem que a sequência do DNA não é tudo.
Além dos próprios genes, os pais podem transmitir alterações epigenéticas. Estas modificações químicas afetam a função do gene, mas não alteram o código do DNA subjacente.
Agora, um novo estudo com ratos financiado pelo governo federal mostra que algumas destas marcas epigenéticas herdadas não seguem as leis clássicas de Mendel. Os pesquisadores descobriram que cerca de 7% dos padrões epigenéticos examinados se comportavam de maneira inesperada. O estudo também descobriu uma forma genética rara observada anteriormente em plantas e moscas, mas não em mamíferos.
“Os padrões não mendelianos de herança na epigenética podem ser uma forma de adquirir características novas ou diversificadas mais rapidamente do que as mudanças na própria sequência do genoma, especialmente em resposta a tensões ambientais”, disse Andrew Feinberg, MD, professor ilustre da Bloomberg na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, na Escola de Engenharia Whiting e na Escola de Saúde Pública Bloomberg, que co-liderou o estudo com colegas da Texas A&M University.
As descobertas foram publicadas em 20 de maio Genética da Natureza e destacado no conteúdo que acompanha natureza Apresentação. Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela National Science Foundation.
Como as leis de Mendel explicam a herança
As leis de Mendel descrevem como diferentes versões de um gene, chamadas alelos, são passadas de uma geração para outra. Nos mamíferos, os descendentes herdam um alelo de cada pai. Alguns alelos são dominantes, o que significa que as suas características são expressas, enquanto outros alelos são recessivos, permanecendo ocultos quando emparelhados com um alelo dominante.
Esses princípios constituem a base da genética moderna. No entanto, os cientistas descobriram exceções envolvendo mecanismos epigenéticos, como a impressão genômica. Nestes casos, o facto de um alelo estar activo pode depender de ser herdado da mãe ou do pai, em vez de ser dominante ou recessivo.
O novo estudo encontra exemplos adicionais de impressão genómica e várias outras formas de herança que não se enquadram na estrutura tradicional de Mendel.
Novas evidências de herança epigenética não mendeliana
Na impressão genômica, os alelos podem ser marcados quimicamente e efetivamente desligados através do processo de metilação. Esses marcadores podem se originar em espermatozoides ou óvulos e ser transmitidos aos descendentes.
Os pesquisadores encontraram impressões em cinco genes adicionais.
Além destas descobertas, a equipe descobriu que a herança epigenética não-Mendeliana pode ocorrer com mais frequência do que se pensava anteriormente. Eles também descobriram que os padrões epigenéticos herdados não podiam ser rastreados até nenhum dos pais.
Para estudar estes efeitos, os cientistas rastrearam a metilação do ADN, uma modificação epigenética comum na qual grupos químicos contendo átomos de carbono e hidrogénio se ligam a regiões promotoras e regulam se os genes estão ligados ou desligados.
O estudo examinou amostras de tecido de três gerações de ratos com idades entre 4 e 6 meses. A primeira geração incluiu 26 ratos, a segunda geração teve 34 descendentes e a terceira geração teve 19 ratos.
Os pesquisadores analisaram grandes porções do genoma do camundongo, monitorando sequências genéticas e 12 padrões de metilação genética do DNA previamente identificados.
O projeto reúne pesquisadores da Universidade Johns Hopkins e da Texas A&M University. Feinberg trabalhou com os co-autores David Threadgill, Ph.D., Professor Regents da Texas A&M University, e Kasper Hansen, Ph.D., professor de bioestatística na Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg. O estudante de pós-graduação da Johns Hopkins, Adam Davidovich, ajudou a desenvolver novos métodos laboratoriais e computacionais para estudar dados genômicos e de metilação simultaneamente.
Nenhum recurso marcado pelos pais
Em todo o conjunto de dados, os investigadores encontraram 522 casos, ou cerca de 7% dos padrões epigenéticos examinados em cromossomas não sexuais, que não correspondiam às expectativas de Mendel.
Houve 54 casos de eventos genéticos raros ou “emergenciais” que não estavam presentes em nenhum dos pais.
Num exemplo, camundongos sem metilação em dois alelos específicos produziram descendentes nos quais ambas as cópias desse alelo continham metilação.
“A metilação parece surgir do nada”, disse Feinberg.
Estas descobertas sugerem que algumas características epigenéticas podem surgir nas gerações subsequentes através de mecanismos que ainda são pouco compreendidos.
Primeira evidência de paramutação em mamíferos
O estudo também revelou um fenômeno genético raro chamado paramutação em um gene chamado Capn11desempenha um papel importante no desenvolvimento normal dos espermatozoides. Variações na versão humana deste gene têm sido associadas à infertilidade e a doenças relacionadas ao esperma.
A paramutação ocorre quando a metilação em um alelo desencadeia a metilação no outro alelo.
“É quase como se a metilação estivesse sendo transferida para o outro alelo”, disse Feinberg.
A paramutação foi encontrada em uma região associada a elementos genéticos repetitivos conhecidos por serem afetados pela exposição ambiental. Os pesquisadores observam que as mudanças epigenéticas já foram associadas a fatores como dieta, estresse e trauma.
Efeitos na saúde e nas doenças humanas
Hansen disse que as descobertas destacam o valor do estudo da genética e da epigenética ao estudar características herdadas e risco de doenças.
“Este trabalho pode convencer os cientistas a integrarem mais frequentemente a genómica e a epigenómica para obterem uma compreensão abrangente de como as características que contribuem para doenças e estados de saúde são herdadas”, disse Hansen.
Para conduzir o estudo, a equipe contou com a tecnologia de sequenciamento de DNA de leitura longa, que pode analisar fragmentos de DNA com comprimento variando de cerca de 10.000 pares de bases a mais de 1 milhão de pares de bases. Embora mais trabalhoso do que o sequenciamento de leitura curta, esta técnica fornece uma imagem mais clara das diferenças alélicas e dos locais de metilação distais.
No futuro, os pesquisadores planejam estudar padrões genéticos semelhantes em dados do genoma humano. Tais estudos podem ajudar os geneticistas clínicos a compreender melhor as doenças genéticas e revelar como as influências ambientais, incluindo a dieta, influenciam a herança epigenética ao longo das gerações.
Outros autores do estudo incluem Danila Cuomo e Alexandra Naron, da Texas A&M University; Hang Su e Leonard McMillan, da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill; e Sandeep Kambhampati, Qingqing Kong e Ra Tryggvadottir da Universidade Johns Hopkins.
O financiamento para o estudo foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (DP1DK119129, R35GM149323, RM1HG008529, R01DK130333), pela National Science Foundation e pelo Texas A&M Health Science Center Nursery Grant.
