O cérebro possui seu próprio sistema de defesa imunológica integrado que ajuda a detectar ameaças e proteger as células nervosas. Mas há evidências crescentes de que, na doença de Alzheimer, estas células imunitárias tornam-se cronicamente activadas. Em vez de ajudar, causam inflamação contínua que danifica as conexões entre as células cerebrais.
Agora, os investigadores da Scripps Research identificaram um mecanismo molecular que parece desempenhar um papel fundamental neste processo. Usando células cerebrais humanas de Alzheimer e outros modelos experimentais, a equipe de pesquisa descobriu uma mudança química que acelera a resposta imunológica do cérebro. Os resultados da pesquisa foram publicados em Biologia química celularaponta para um novo alvo promissor para futuros tratamentos de Alzheimer.
Proteína chave ligada à inflamação cerebral
O estudo concentrou-se numa proteína chamada STING, que normalmente faz parte do sistema de alerta precoce do corpo contra ameaças. Os pesquisadores descobriram que na doença de Alzheimer, STING sofre uma modificação química chamada S-nitrosilação (ou SNO, uma reação que envolve enxofre, oxigênio e nitrogênio). Esta mudança parece tornar a proteína hiperativa, exacerbando a inflamação prejudicial.
Quando os cientistas bloquearam esta modificação química específica num modelo de rato com doença de Alzheimer, a neuroinflamação diminuiu.
“Este é um novo alvo terapêutico importante para a doença de Alzheimer”, disse o autor sênior Stuart Lipton, neurologista clínico e presidente da Step Family Foundation da Scripps Research. “É emocionante que o bloqueio desta mudança em ratos reduza a inflamação e proteja as conexões das células cerebrais perdidas na doença de Alzheimer, especialmente porque descobrimos que as mesmas vias são ativadas em amostras de cérebro humano da doença de Alzheimer e em modelos derivados de células-tronco humanas”.
Descoberta de processos químicos prejudiciais
Há mais de 30 anos, Lipton descobriu um processo biológico chamado S-nitrosilação. Durante esta reação, moléculas relacionadas ao óxido nítrico (NO) se ligam aos resíduos de cisteína dentro da proteína, criando o que os cientistas chamam de “SNO” e alterando o comportamento da proteína.
Pesquisas anteriores do laboratório de Lipton sugeriram que esse processo pode ser desencadeado por fatores como envelhecimento, inflamação e exposições ambientais, incluindo poluição do ar e fumaça de incêndios florestais. Quando um grande número de proteínas é afetado, o dano resultante (conhecido como “SNO-STORM”) pode interferir na função celular normal.
Os investigadores associaram este fenómeno a uma variedade de doenças, incluindo o cancro, a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer.
Identificando a mudança de Alzheimer
No novo estudo, a equipe de Lipton concentrou-se no STING porque pesquisas anteriores o associaram à inflamação na doença de Alzheimer.
A equipe foi liderada pela pesquisadora de pós-doutorado Lauren Carnevale, trabalhando com o professor John Yates III da Scripps Research, um dos principais especialistas em espectrometria de massa e titular da cátedra John Lytton Young. Juntos, eles determinaram a localização exata no STING onde ocorre a S-nitrosilação.
A pesquisa deles mostrou que a resposta tem como alvo um componente específico da proteína chamado cisteína 148. Uma vez que este local é S-nitrosilado, o STING começa a agregar-se em complexos maiores, ativando assim a resposta inflamatória.
Os investigadores detectaram níveis elevados desta forma mutada, conhecida como SNO-STING, em tecido cerebral post-mortem de pacientes com Alzheimer. Níveis elevados também foram encontrados em células imunológicas do cérebro humano cultivadas em laboratório e expostas a proteínas relacionadas ao Alzheimer, bem como em modelos da doença em camundongos.
ciclo autossustentável de inflamação
A equipe de pesquisa também descobriu que aglomerados de proteínas comumente associadas à doença de Alzheimer, incluindo beta-amilóide e alfa-sinucleína, podem desencadear a S-nitrosilação do STING.
As descobertas sugerem que a inflamação pode estar presa em um ciclo repetitivo. Os agregados de proteínas, juntamente com o envelhecimento e fatores ambientais, podem desencadear inflamação, que produz óxido nítrico. O óxido nítrico pode então promover a S-nitrosilação do STING, causando mais inflamação e amplificando ainda mais o processo.
Para testar se a interrupção deste ciclo ajudaria, os pesquisadores desenvolveram uma versão do STING que não possuía cisteína 148 e, portanto, não foi capaz de sofrer S-nitrosilação.
Quando esta proteína modificada foi introduzida em modelos de ratos com doença de Alzheimer, as células imunitárias do cérebro mostraram níveis de inflamação muito mais baixos. Igualmente importante é que as sinapses que ligam as células nervosas estão protegidas da deterioração. A preservação dessas associações está fortemente associada à prevenção do declínio cognitivo na demência.
Uma potencial nova estratégia de tratamento
“O que é particularmente promissor neste objetivo é que podemos suprimir a superativação patológica do STING sem interromper a resposta imunológica normal”, disse Lipton. “Você ainda precisa do STING para se proteger de infecções e, quando temos como alvo a cisteína 148, não estamos bloqueando a molécula inteira; estamos apenas evitando que o STING seja superativado.”
A equipe de pesquisa está atualmente desenvolvendo pequenas moléculas destinadas a bloquear a cisteína 148 e planeja avaliá-las em futuros estudos pré-clínicos.
Além de Lipton, Carnevale e Yates, os autores do estudo, “A regulação redox das vias de neuroinflamação contribui para danos cerebrais na doença de Alzheimer”, incluem Piu Banerjee, Xu Zhu, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Dikamura, Emily Schaer, Henry Dr.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722 e R01722 AG077046) e com apoio parcial do Departamento de Defesa/EUA Exército (AR230101).
