O colangiocarcinoma, uma forma rara, mas altamente agressiva, de câncer do ducto biliar, é uma das batalhas mais desafiadoras na luta contra o câncer. Esta doença insidiosa muitas vezes não é detectada até atingir um estágio avançado, dificultando o tratamento e resultando em um mau prognóstico para muitos pacientes. À medida que o ambiente complexo que rodeia estes tumores é mais explorado, as forças ocultas que fazem com que o colangiocarcinoma cresça e resista ao tratamento estão a ser descobertas. No centro da descoberta está uma proteína que pode ser a chave para tratamentos novos e mais eficazes.
Pesquisadores do Albany Medical College, liderados pelo professor Paul Higgins, em colaboração com o Dr. Ralf-Peter Czekay, Dr. O seu estudo, publicado na revista Cells, revela como o microambiente tumoral (TME) no CCA é moldado por fibroblastos associados ao cancro (CAFs), e como isto, por sua vez, impulsiona a progressão do tumor e a resistência ao tratamento.
Os pesquisadores destacaram que a resposta desmoplásica, um processo que envolve o acúmulo de matriz fibrótica densa ao redor dos tumores, é um fator chave no mau prognóstico e na resistência à quimioterapia no colangiocarcinoma. Neste ambiente fibrótico, os CAFs desempenham um papel central ao remodelar a matriz extracelular (ECM), promovendo a sobrevivência das células tumorais e cultivando um ambiente propício ao crescimento e disseminação do câncer.
SERPINE1, um gene que codifica o inibidor 1 do ativador do plasminogênio (PAI-1), é considerado um participante importante nesse processo. Estudos demonstraram que o PAI-1 está fortemente envolvido na remodelação da MEC e melhora as propriedades fibróticas do TME. O PAI-1 não apenas apoia a estrutura física em torno dos tumores, mas também ajuda as células cancerígenas a invadir, metastatizar e resistir à morte celular. “O papel multifuncional do PAI-1 na progressão do CCA torna-o um potencial alvo terapêutico, especialmente dada a sua contribuição para a agressividade e resistência destes tumores aos medicamentos”, explicou o professor Higgins durante a discussão.
A equipe de pesquisa explorou as complexas vias de sinalização que promovem interações entre CAFs e células tumorais. Acredita-se que a via do TGF-β, particularmente através da sua interação com a SERPINE1, seja um dos principais impulsionadores da resposta desmoplásica ao CCA. Esta via não só melhora o ambiente fibrótico, mas também promove o stemness e a plasticidade das células cancerígenas, tornando-as mais adaptáveis e resistentes ao tratamento.
Para interromper esta interação deletéria, o estudo sugere que direcionar o PAI-1 ou suas vias relacionadas pode ser benéfico. O knockdown experimental do PAI-1 em células de colangiocarcinoma resultou numa redução significativa na motilidade celular, sugerindo que a inibição do PAI-1 pode retardar ou prevenir a propagação do cancro. O professor Higgins acrescentou: “Nossos resultados sugerem que direcionar o PAI-1 ao microambiente tumoral poderia fornecer uma nova abordagem terapêutica para o tratamento do colangiocarcinoma, especialmente se os tumores se tornarem resistentes às terapias tradicionais”.
Este estudo do Professor Higgins e colegas não só melhora a nossa compreensão dos mecanismos moleculares que impulsionam o colangiocarcinoma, mas também abre novos caminhos para a intervenção terapêutica. Ao visar componentes do TME que promovem o crescimento e a resistência do tumor, o seu trabalho oferece o potencial para melhorar os resultados para pacientes com esta doença desafiadora.
Referência do diário
Czekay, R.-P., Higgins, CE, Aydin, HB, Samarakoon, R., Subasi, NB, Higgins, SP, Lee, H., & Higgins, PJ (2024). “SERPINE1: Papel na progressão do colangiocarcinoma e um alvo terapêutico no microambiente desmoplásico.” Cela, 13, 796. doi: https://doi.org/10.3390/cells13100796
Sobre o autor
Paulo J. Higgins Obtenha um Ph.D. em biologia molecular pela Universidade de Nova York em 1976. Em 1977, ingressou no corpo docente do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center e da Cornell University Medical School como membro dos Programas de Biologia Celular/Genética e Biologia Molecular/Virologia. Dr. Higgins é atualmente professor e presidente do Departamento de Regeneração e Biologia Celular do Câncer no Albany Medical College em Albany, Nova York. Ele é o reitor associado fundador do Albany Research Institute (ARI) e atualmente atua no Conselho de Administração do ARI. Ele atuou como presidente de vários painéis de revisão do NIH e do Departamento de Defesa, é membro de várias divisões de pesquisa federais e internacionais e recebeu vários prêmios de prestígio, incluindo o Prêmio Moyer e o Prêmio Excelência em Medicina Molecular de 2008. Dr. Higgins atua em vários conselhos editoriais de periódicos, edita livros sobre biologia do câncer e publicou mais de 300 artigos científicos revisados por pares.
Ralph Peter Chequet Obtenha um Ph.D. Em 1991, recebeu seu PhD em Fisiologia pelo Instituto Max Planck de Fisiologia Molecular em Dortmund, Alemanha. Ele conduziu treinamento de pós-doutorado na Universidade da Califórnia, San Diego, e no Scripps Research Institute em La Jolla, Califórnia, sob a orientação dos Drs. Marilyn Farquhar e David Loskutov, respectivamente. Durante esse período, o Dr. Czekay desenvolveu um grande interesse nas funções multicamadas do inibidor de serina protease, inibidor do ativador de plasminogênio tipo 1, PAI-1, particularmente porque eles impulsionam a progressão tumoral em malignidades humanas, modulando a paisagem proteolítica no microambiente tumoral. Naquela época, vários grupos de pesquisa destacaram a observação clínica inesperada de que a expressão elevada de PAI-1 era, um tanto paradoxalmente, um forte marcador de mau prognóstico e menor sobrevida global no câncer de mama. Através de sua própria pesquisa, ele descreveu um novo mecanismo que apoia essa ideia, no qual o PAI-1 modula a adesão das células tumorais às estruturas da matriz extracelular e a motilidade celular geral, modulando a atividade das integrinas, uma classe de moléculas de adesão celular. Em 2004, o Dr. Czekay ingressou no Departamento de Regeneração e Biologia Celular do Câncer do Albany Medical College em Albany, Nova York, onde iniciou e continua a expandir estudos da função do PAI-1 em modelos de câncer de próstata e ovário. Atualmente, ele lidera uma equipe de pesquisa interdisciplinar abrangente com o colega Paul Higgins, PhD, e membros da Divisão de Patologia de Medicina Experimental da AMC para projetar novos tratamentos direcionados à função do PAI-1 no cenário de malignidades humanas e fibrose patológica. Dr. Czekay publicou sua pesquisa em revistas científicas revisadas por pares e apresentou-as em inúmeras conferências científicas nacionais e internacionais.
Hassan Basri Eddin Formou-se na Faculdade de Medicina Cerrahpasa da Universidade de Istambul em 2017, onde desenvolveu um grande interesse em patologia. Após uma breve passagem pela Turquia, o Dr. Aydin mudou-se para os Estados Unidos e iniciou uma residência em patologia no Albany Medical Center em 2021, com foco em patologia gastrointestinal, hepática e pancreaticobiliar. Esse foco levou à sua aceitação em uma bolsa de patologia gastrointestinal na Northwell Health. Os interesses de pesquisa do Dr. Aydin o levaram a ser autor de inúmeras publicações sobre tumores do sistema digestivo e doenças benignas e malignas do fígado e do pâncreas. Aydin é membro da Sociedade Patológica de Nova York (NYPS), da Sociedade de Patologia Gastrointestinal Rodger C. Haggitt (GIPS), da Sociedade de Patologia Hepática Hans Popper e da Sociedade de Patologia Pancreatobiliar. Ele foi palestrante em conferências nacionais de patologia, incluindo reuniões anuais da USCAP, ASCP e CAP. O último manuscrito do Dr. Aydin, intitulado “Carcinoma AFP metastático gastrogênico disfarçado de carcinoma hepatocelular em biópsia hepática”, foi publicado como o Caso do Mês GIPS de julho de 2024.
Li Huazheng é Professor de Patologia e Medicina Laboratorial e Vice-Presidente de Assuntos Acadêmicos do Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial do Albany Medical College, Albany, NY. Ela completou sua educação médica na Escola de Medicina da Universidade Yonsei em Seul, Coreia do Sul, e uma residência combinada em anatomia e patologia clínica no Henry Ford Hospital em Detroit, seguida por uma bolsa de patologia oncológica cirúrgica e uma bolsa de patologia de subespecialidade (patologia gastrointestinal, hepática e pancreaticobiliar) no Memorial Sloan Kettering Cancer Center em Nova York e na Cleveland Clinic em Cleveland, respectivamente. Seus interesses de pesquisa concentram-se na identificação de biomarcadores morfológicos e imuno-histoquímicos que podem auxiliar no diagnóstico, previsão e tratamento de diversas doenças neoplásicas e não neoplásicas do trato gastrointestinal, fígado e trato pancreatobiliar.
Nusrat Bekir Subasi é residente de patologia de pós-graduação (PGY) -1 no Albany Medical Center, Albany, NY. Subasi formou-se na Faculdade de Medicina da Universidade de Gaziantep, na Turquia, em 2018, e teve várias experiências clínicas e de pesquisa em patologia antes de assumir seu cargo atual. Ele está entusiasmado com possíveis futuros projetos de pesquisa translacional e colaborativa.
