A luta contra o cancro do pâncreas continua a ser um desafio formidável devido à sua complexidade e diversidade. Os cientistas estão sempre à procura de melhores formas de introduzir eficientemente genes terapêuticos nas células cancerígenas. Uma abordagem promissora envolve o uso de vírus para transportar esses genes para as células. No entanto, tem sido difícil encontrar o vírus certo que possa entregar genes de forma consistente a todos os diferentes subtipos de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). É aqui que o vírus Sendai mostra uma promessa extraordinária, proporcionando uma forma poderosa e eficaz de superar estes desafios.
Pesquisadores da Oregon Health & Science University, liderados pelo autor sênior Jungsun Kim, Ph.D., e seus colegas, incluindo o primeiro autor Dmytro Grygoryev, Ph.D., demonstraram que o vírus Sendai (SeV) é um vetor poderoso e eficiente para entregar genes em células PDAC. Seus resultados, publicados na revista especializada Heliyon, mostram que o vírus Sendai supera outros vírus em eficiência de transdução, tornando-o uma ferramenta promissora para terapia genética de PDAC.
O PDAC é notório pelas suas baixas taxas de sobrevivência, sendo a taxa de sobrevivência de cinco anos a mais baixa de todos os cancros. Isto se deve em parte à falta de sintomas precoces e marcadores não invasivos para auxiliar no diagnóstico precoce. Compreender os mecanismos moleculares do PDAC e identificar novos alvos terapêuticos são fundamentais para melhorar os resultados dos pacientes. O PDAC pode ser dividido em dois subtipos transcricionais principais: “clássico” e “basal, escamoso ou mesenquimal” e exibe um alto grau de heterogeneidade inter e intratumoral. Portanto, é importante entregar o transgene de forma consistente a todos os subtipos.
A equipe observou que o lentivírus poderia transduzir certos subtipos de PDAC ou células normais em culturas derivadas de pacientes. Esta observação levou os pesquisadores a comparar a eficiência de transdução de vários vetores, incluindo vetores lentivirais pseudotipados da glicoproteína G do vírus da estomatite vesicular (VSV-G) e vetores de vírus adeno-associados (AAV), em células normais do ducto pancreático derivadas de pacientes e células PDAC. Os resultados foram consistentemente a favor dos vetores do vírus Sendai de diferentes subtipos de PDAC, indicando seu desempenho robusto, independentemente do tipo de célula. “Independentemente do subtipo PDAC, os vetores do vírus Sendai fornecem a eficiência de entrega de genes mais robusta”, disse o Dr. “Isso o torna uma ferramenta valiosa para estratégias terapêuticas baseadas em genes”.
O estudo também destaca as limitações de outros vetores virais. Por exemplo, os vetores lentivirais exibem diferentes eficiências de transdução dependendo do tipo de célula PDAC, mas apresentam desempenho fraco em células PDAC do subtipo clássico. Da mesma forma, os vetores AAV, embora amplamente utilizados, apresentam várias desvantagens, incluindo a necessidade de altas doses e capacidades limitadas de empacotamento do genoma. Em contraste, o vírus Sendai é um vírus RNA que se replica no citoplasma sem se integrar no genoma do hospedeiro, evitando assim uma potencial ruptura do genoma.
O vírus Sendai fornece um método não integrado de entrega de genes, que é benéfico na manutenção da integridade genética da célula hospedeira. Outra vantagem significativa do vírus Sendai é a sua capacidade de manter a expressão do transgene em células altamente divididas por longos períodos de tempo, até cinco passagens. Isto é particularmente benéfico para pesquisas de longo prazo e aplicações terapêuticas onde a expressão genética sustentada é crítica. Dr. Kim acrescentou: “Nossos resultados demonstram que o vírus Sendai é um vetor eficiente de entrega de genes baseado em RNA, capaz de expressão transgênica sustentada em PDAC e células ductais pancreáticas normais”.
As implicações desta investigação são enormes, especialmente para o desenvolvimento de terapias baseadas em genes para o cancro do pâncreas. A alta eficiência de transdução do vírus Sendai também o torna adequado para triagem genética em todo o genoma, o que requer uma baixa multiplicidade de infecção por célula. Além disso, o perfil de segurança do vírus Sendai nunca foi associado a doenças humanas, aumentando ainda mais o seu potencial para terapia celular, como a transdiferenciação in vivo ou a reprogramação direta de doenças pancreáticas.
Embora os resultados sejam encorajadores, os investigadores reconhecem que são necessários mais estudos para determinar a extensão da toxicidade e eficácia in vivo, particularmente em modelos de ratos onde o vírus Sendai não pode ser utilizado devido à sua patogenicidade em roedores. Estudos futuros também explorarão a aplicabilidade do vírus Sendai em ambientes de cultura tridimensionais, como culturas organoides, para melhor simular o microambiente tumoral.
Em conclusão, o estudo da Dra. Kim e seus colegas identifica o vírus Sendai como um vetor de entrega de genes superior para PDAC derivado de pacientes humanos, fornecendo novos caminhos para intervenção terapêutica baseada em genes. Este trabalho estabelece as bases para pesquisas futuras para explorar a capacidade do vírus Sendai em ambientes clínicos e pré-clínicos, mudando potencialmente o cenário do tratamento do câncer de pâncreas.
Referência do diário
Grigoriev D., et al. “O vírus Sendai é muito poderoso e consistente na entrega de genes em células cancerígenas pancreáticas humanas”. Heliyon, 2024. doi: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e27221
Sobre o autor
Kim Jong SunTem havido um interesse de longa data nos mecanismos de regulação reversível da iniciação e progressão do cancro, com o objectivo final de aplicar estes resultados à terapia precoce do cancro. Para este fim, ela demonstrou um modelo de prova de princípio de reprogramação PDAC que fornece um modelo de célula humana para experimentos sem precedentes em diferentes estágios do câncer de pâncreas humano. Usando esse sistema, ela descobriu uma rede regulatória e uma proteína secretada ou liberada que diferenciava pacientes com câncer de pâncreas ressecável em estágio I e todos os estágios de PDAC de controles saudáveis. Seguindo esses estudos, a pesquisa do Dr. Jin se concentrará nas seguintes áreas: “Reprogramação e programação do câncer” (1) O papel dos fatores de reprogramação no câncer e barreiras de reprogramação induzidas por oncogene (2) Redes regulatórias na pluripotência que suprimem transitoriamente os fenótipos do câncer (3) Redes regulatórias durante a transição do câncer precursor para o câncer pancreático invasivo. Ela recebeu seu bacharelado e doutorado. em Bioquímica pela Universidade de Hanyang, Coreia do Sul, sob a supervisão do Dr. IL-Yup Chung, e concluiu pesquisa de pós-doutorado na Universidade da Pensilvânia, sob a supervisão do Dr.
