Um novo estudo publicado em comunicações da natureza A pesquisa mostra que mais de 200 enzimas metabólicas podem ser encontradas diretamente no DNA humano. Muitas dessas enzimas são geralmente conhecidas por produzirem energia nas mitocôndrias, mas os pesquisadores descobriram que elas estão localizadas na cromatina, dentro do núcleo.
A pesquisa mostra que diferentes tipos de células, tecidos e cânceres exibem arranjos únicos de enzimas metabólicas dentro do núcleo celular. O padrão destas enzimas interagindo com o DNA é descrito pelos pesquisadores como uma “impressão digital metabólica nuclear”, marcando a primeira evidência de que as células humanas podem carregar esta assinatura nuclear única.
Os cientistas ainda precisam determinar o papel exato que essas enzimas desempenham no núcleo. Eles podem conduzir reações químicas, influenciar a ativação ou desativação de genes ou contribuir para o suporte estrutural. Mesmo assim, as descobertas forneceram novos insights sobre como os tumores se desenvolvem, se adaptam e, por vezes, resistem ao tratamento.
“Muitas destas enzimas sintetizam importantes blocos de construção da vida, e a sua localização nuclear está associada à reparação do ADN. Portanto, a sua presença no núcleo pode afectar directamente a resposta das células cancerígenas ao stress genotóxico, que é uma marca de muitos tratamentos de quimioterapia. Este é um mundo totalmente novo que vale a pena explorar”, disse a Dra. Sara Sdelci, autora correspondente do estudo e investigadora do Centro de Regulação Genómica.
Estudar proteínas que se ligam à cromatina
Para identificar essas enzimas, a equipe utilizou uma técnica para isolar proteínas que estão fisicamente ligadas à cromatina, o empacotamento natural do DNA nas células humanas. Usando este método, eles examinaram 44 linhagens de células cancerígenas e 10 tipos de células saudáveis coletadas de 10 tecidos diferentes.
Tradicionalmente, o metabolismo e a regulação do genoma têm sido vistos como sistemas biológicos amplamente independentes. O núcleo abriga o genoma, enquanto as enzimas metabólicas normalmente produzem energia nas mitocôndrias e no citoplasma.
Por conta dessa hipótese, a escala da descoberta surpreendeu os pesquisadores. Eles descobriram que as enzimas metabólicas parecem desempenhar um papel ativo na biologia nuclear. Aproximadamente 7% de todas as proteínas ligadas à cromatina são enzimas metabólicas. Esta observação sugere que o núcleo da célula pode estar executando a sua própria pequena rede metabólica, que os pesquisadores descrevem como “minimetabolismo”.
Caminhos de energia inesperados dentro do núcleo da célula
Algumas das enzimas detectadas foram particularmente surpreendentes. A equipe descobriu que as proteínas envolvidas na fosforilação oxidativa, o processo celular responsável pela geração da maior parte da energia da célula, são ocupantes regulares do núcleo celular.
Os padrões dessas enzimas também variam dependendo do tipo de câncer. A fosforilase oxidativa é comumente encontrada nas células do câncer de mama, mas está praticamente ausente nas células do câncer de pulmão. Quando os cientistas examinaram amostras de tumores retiradas diretamente de pacientes, observaram as mesmas tendências, confirmando que o metabolismo nuclear muda dependendo do tipo de tecido e da doença.
Savvas Kourtis, Ph.D., primeiro autor do estudo, disse: “Sempre vimos o metabolismo e a regulação do genoma como dois universos separados, mas o nosso trabalho mostra que eles estão conversando entre si, e as células cancerígenas podem explorar essas conversas para sobreviver”.
Enzimas movem-se para DNA danificado
Os pesquisadores também realizaram experimentos para entender o que essas ribozimas realmente fazem. Eles se concentraram em um grupo de enzimas responsáveis pela produção de moléculas necessárias para a síntese e reparo do DNA.
Seus experimentos mostraram que quando ocorre dano ao DNA, essas enzimas se acumulam perto da cromatina. Ao concentrarem-se nestas regiões, parecem ajudar a reparar o genoma.
A equipe de pesquisa também descobriu que a função da enzima pode depender de sua localização dentro da célula. Uma enzima chamada IMPDH2 se comporta de maneira diferente dependendo de onde está localizada. Quando os investigadores forçaram-no a permanecer dentro do núcleo da célula, ajudou a manter a estabilidade do genoma. Quando a mesma enzima está confinada no citoplasma, ela afeta vias celulares completamente diferentes.
Impacto no tratamento do câncer
As descobertas levantam questões importantes sobre como funcionam os tratamentos contra o câncer. Algumas terapias têm como alvo os processos metabólicos das células cancerosas, enquanto outras se concentram na interrupção dos sistemas de reparação do DNA. Se estes dois processos biológicos estiverem mais intimamente ligados do que se pensava anteriormente, isso poderá mudar a forma como os cientistas tratam o cancro.
“Isso poderia ajudar a explicar por que tumores de origens diferentes, mesmo que carreguem as mesmas mutações, muitas vezes respondem de maneira muito diferente à quimioterapia, radioterapia ou inibidores direcionados”, disse o Dr. Sdelci.
Mapeando o metabolismo nuclear
Os pesquisadores dizem que este estudo fornece a primeira evidência em larga escala de que as enzimas metabólicas estão amplamente presentes no núcleo. Mapear a localização destas enzimas e compreender as suas funções ao longo do tempo pode ajudar a identificar biomarcadores para o diagnóstico do cancro ou revelar novas vulnerabilidades que os medicamentos anticancerígenos podem atingir.
No entanto, os investigadores sublinham que ainda há muito trabalho a ser feito. Os cientistas ainda precisam determinar se todas as enzimas observadas no núcleo estão ativas e qual o papel específico que cada enzima desempenha.
“Cada enzima pode ter a sua própria função nuclear única, por isso esta questão deve ser abordada uma por uma”, disse o Dr. Kurtis.
Como a enzima entra no núcleo da célula?
Outra questão sem resposta envolve como essas enzimas chegam ao núcleo. O núcleo é separado do citoplasma por uma barreira que normalmente limita quais moléculas podem passar pelo poro nuclear.
Muitas enzimas encontradas no DNA são significativamente maiores do que o tamanho que esses poros permitem. Ainda assim, a proteína volumosa consegue entrar no núcleo da célula.
Esta observação intrigante sugere que as células podem usar um mecanismo desconhecido para mover grandes enzimas para o núcleo. Compreender como este processo funciona poderia, em última análise, revelar alvos terapêuticos precisos para controlar a atividade metabólica em núcleos de células doentes.
