Níveis elevados de colesterol no sangue podem levar à hipercolesterolemia, uma condição que pode danificar as artérias e aumentar o risco de doenças cardíacas. Agora, investigadores da Universidade de Barcelona e da Universidade de Oregon desenvolveram uma nova forma promissora de controlar os níveis de colesterol, proporcionando uma nova forma potencial de combater a aterosclerose, que ocorre quando placas de gordura se acumulam nas paredes das artérias.
A equipe se concentrou na PCSK9, uma proteína que desempenha um papel central na regulação dos níveis de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), comumente conhecido como colesterol “ruim”. Eles desenvolveram um método para bloquear a produção dessa proteína usando moléculas especiais de DNA chamadas grampos de polipurina (PPRH). Ao inibir a PCSK9, este tratamento ajuda as células a absorver mais colesterol, reduzindo a quantidade que circula no sangue e limitando a acumulação nas artérias. É importante ressaltar que esta abordagem evita os efeitos colaterais comumente associados às estatinas.
Resultados de pesquisa publicados em revista Farmacologia Bioquímica. A pesquisa foi liderada por Carles J. Ciudad e Verònica Noé da Escola de Farmácia e Ciências Alimentares e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB) da Universidade de Barcelona, em colaboração com Nathalie Pamir da Universidade de Oregon, Portland, EUA. O financiamento vem do Ministério da Ciência, Inovação e Universidades espanhol (MICINN) e dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH).
Como um grampo de polipurina bloqueia uma proteína chave do colesterol
Nos últimos anos, a PCSK9 (proteína convertase subtilisina/kexin tipo 9) tornou-se um alvo importante para terapias que visam reduzir o colesterol e reduzir o risco cardiovascular. Esta proteína funciona ligando-se aos receptores de LDL nas células, limitando a sua capacidade de remover o colesterol do sangue. Quando os níveis de PCSK9 estão elevados, há menos receptores disponíveis, fazendo com que o colesterol LDL se acumule no sangue.
Os grampos de polipurina (PPRH) fornecem uma maneira de interromper esse processo no nível genético. Essas moléculas são filamentos curtos de DNA que podem se ligar a sequências específicas de DNA ou RNA com grande precisão e bloquear a atividade genética. Neste caso, o PPRH bloqueia a transcrição do gene PCSK9, resultando no aumento dos níveis de receptores LDLR e na capacidade do organismo de remover o colesterol da circulação. Como resultado, os níveis gerais de colesterol diminuem e o risco de formação de placas diminui.
O estudo é o primeiro a descrever como dois PPRHs específicos, chamados HpE9 e HpE12, reduzem o RNA e a proteína PCSK9 enquanto aumentam os níveis do receptor LDL.
“Especificamente, um braço de cada cadeia de polipurina de HpE9 e HpE12 se liga especificamente às sequências de polipirimidina dos éxons 9 e 12 de PCSK9 por meio de ligações Watson-Crick, respectivamente”, disse o professor Carles J. Ciudad, do Departamento de Bioquímica e Fisiologia. Essa interação bloqueia a transcrição genética e interfere na atividade da RNA polimerase ou de fatores de transcrição.
Resultados robustos em modelos celulares e animais
Os pesquisadores testaram a terapia em células hepáticas cultivadas em laboratório e em camundongos transgênicos portadores do gene PCSK9 humano. Os resultados são notáveis.
A professora Verònica Noé disse: “Os resultados mostram que tanto o HpE9 quanto o HpE12 são muito eficazes contra as células HepG2. O HpE12 pode reduzir os níveis de RNA PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. Para camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 pode reduzir os níveis plasmáticos de SK9 em 50%, os níveis de colesterol em 47% e os níveis de colesterol plasmático em 9% no terceiro dia. “
Alternativas potenciais às estatinas
Desde que a PCSK9 se tornou um alvo importante para terapias para redução do colesterol, uma variedade de métodos foram desenvolvidos para bloquear os seus efeitos. Isso inclui tecnologias de silenciamento de genes, como siRNA, oligonucleotídeos antisense e métodos baseados em CRISPR. As terapias existentes, como o Inclisiran (uma terapia com siRNA) e anticorpos monoclonais, como o evolocumabe e o alirocumabe, já estão em uso.
Contudo, o PPRH pode ter vantagens únicas. “PPRH, especialmente HpE12, são oligonucleotídeos terapêuticos com muitas vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e falta de imunogenicidade. Além disso, esta abordagem baseada em PPRH visando PCSK9 não leva a efeitos colaterais, como distúrbios musculares associados à terapia com estatinas”, concluiu o especialista.
Se for confirmada por mais investigação, esta nova estratégia poderá proporcionar uma forma mais segura e mais direcionada de reduzir o colesterol e reduzir o risco de doenças cardíacas.
