A investigação sobre o cancro há muito que se concentra nas mutações nos genes que codificam as proteínas, as moléculas que realizam o seu trabalho mais visível dentro das células, numa tentativa de explicar como as células saudáveis se tornam malignas. No entanto, esta visão centrada nas proteínas deixa lacunas significativas, incluindo a razão pela qual o mesmo tipo de cancro tem frequentemente apenas poucas mutações genéticas e a razão pela qual muitos dos chamados genes cancerígenos também estão presentes em tecidos saudáveis. Agora, uma nova visão é que o principal motor do cancro pode não estar nos próprios genes codificadores de proteínas, mas na vasta rede de ARN não codificantes, material genético que não produz proteínas, mas que regula a função do genoma.
Amil Shah, da Universidade da Colúmbia Britânica, defende esse ponto em um estudo abrangente publicado em uma revista revisada por pares. Gene. Dr. Shah estuda como o RNA não-codificante, uma vez descartado como ruído genômico, forma um sistema regulador complexo que controla a expressão genética, o processo pelo qual a informação genética é convertida em atividade biológica e identidade celular. Este trabalho propõe que a interrupção deste sistema pode levar as células a estados anormais relacionados ao câncer.
Os RNAs não codificantes constituem a maioria das moléculas transcritas do DNA cromossômico nas células humanas e se originam de regiões do genoma que não codificam proteínas. Essas moléculas não são inativas, mas interagem extensivamente com o DNA, com o RNA mensageiro, com cópias de RNA que carregam instruções genéticas, com proteínas e entre si. Dr. Shah explica, “ncRNAs consistem em múltiplas moléculas que interagem entre si e com outros RNA, DNA e proteínas, e exercem uma influência regulatória na atividade dessas moléculas”. Através destas interações, os RNAs não codificantes ajudam a coordenar se os genes estão ligados ou desligados e a força da sua expressão.
Uma ideia central do estudo é que as células existem em padrões relativamente estáveis de atividade genética chamados estados atratores, um conceito da biologia de sistemas que descreve as configurações preferidas nas quais as células colonizam naturalmente. Cada tipo de célula normal, como células hepáticas ou células nervosas, corresponde a um desses estados. “O resultado das interações dinâmicas entre biomoléculas celulares é o surgimento de estados de equilíbrio de ordem superior, chamados estados atratores, que correspondem a configurações de expressão genética em diferentes tipos de células”, disse o Dr. Shah. Esses estados são tipicamente robustos, o que significa que são resistentes a pequenas perturbações, mas podem ser alterados por perturbações mais fortes, como mutações genéticas.
A pesquisa do Dr. Shah sugere que, embora pequenas mudanças sejam toleráveis, múltiplas mutações que afetam os RNAs não codificantes podem ser particularmente prejudiciais porque reconectam as redes regulatórias que mantêm a homeostase celular. Em vez de causar danos através de um acúmulo linear gradual de mutações em genes codificadores de proteínas, mudanças nas interações dinâmicas de elementos regulatórios da rede de RNA não codificante empurram as células ao longo de trajetórias para diferentes estados atratores. Dr. Shah observou que “mutações que perturbam as redes de ncRNA podem fazer com que as células passem por uma transição para um estado potencialmente neoplásico”, que se refere às características de crescimento anormais do câncer. Nesta visão, o câncer representa uma transição para um estado atrator anormal, mas estável, e não é simplesmente o resultado de proteínas defeituosas.
As evidências que apoiam esta ideia provêm de grandes análises do genoma do cancro, que mostram que a maior parte da variação genética ocorre em regiões não codificantes do ADN, trechos de material genético que não especificam diretamente proteínas. Estas regiões geram ARN não codificante, o que significa que muitas mutações relacionadas com o cancro podem afectar os processos reguladores em vez da estrutura da proteína. Mudanças nos RNAs não codificantes podem afetar a transcrição (o primeiro passo na leitura da informação genética), a estabilidade do RNA mensageiro (determinando quanto tempo dura a informação genética) e as proteínas de sinalização (promovendo a divisão celular e até mesmo a manutenção dos telômeros) (proteção da extremidade do cromossomo que afeta o tempo de divisão celular).
Esta estrutura tem implicações que vão além da compreensão de como o câncer começa. Também desafia as atuais estratégias de tratamento que visam principalmente proteínas produzidas por genes mutados. Embora tais tratamentos possam ser eficazes, muitas vezes falham à medida que os tumores se adaptam ou desenvolvem resistência. Em contraste, o direcionamento de RNAs não codificantes permite que as terapias intervenham mais cedo nas cascatas regulatórias, a cadeia de eventos de controle que moldam o comportamento celular. Dr. Shah disse que uma compreensão mais profunda dessas redes de RNA poderia orientar o desenvolvimento de novas ferramentas de diagnóstico e tratamentos que reflitam melhor a complexidade da biologia do câncer.
No seu conjunto, a investigação do Dr. Shah redefine o cancro como uma doença de regulação celular perturbada, em vez de simplesmente uma doença de genes danificados. Ao colocar os RNAs não codificantes no centro do desenvolvimento do tumor, ele fornece explicações para muitos enigmas de longa data na oncologia e aponta para novas direções para pesquisa e tratamento. Compreender como estas redes de ARN mantêm – e por vezes desestabilizam – a identidade celular pode ser fundamental para avanços futuros na prevenção e tratamento do cancro. Shah concluiu: “Uma população grande e diversificada de RNAs não codificantes forma uma rede regulatória dinâmica que controla a expressão genética e determina a identidade celular, mas a interrupção por mutações pode guiar as células ao longo de uma trajetória de desenvolvimento em direção ao câncer. Temos a oportunidade de atualizar nossas hipóteses sobre o desenvolvimento do câncer para melhor alinhar com uma compreensão mais profunda de como o genoma funciona e as realidades da experiência clínica”.
Referência do diário
Shah A., “Principal papel dos RNAs não codificantes na patogênese do câncer”, Genes, 2025. doi: https://doi.org/10.3390/genes16070771
Sobre o autor
Dr. (Hons) e MD pela McGill University em Montreal e completou uma bolsa de oncologia médica na University of British Columbia em Vancouver. Como professor clínico de medicina na UBC, ele atua em Vancouver com foco no tratamento de doenças malignas gastrointestinais e atua como presidente do Grupo Provincial de Oncologia Gastrointestinal da BC Cancer Agency. Mais tarde, atuou como reitor associado do Programa Médico Vancouver-Fraser da UBC, onde supervisionou o lançamento de um novo programa de graduação em medicina e implementou inúmeras medidas para melhorar a eficiência organizacional. Nos últimos anos, ele tem estudado o papel das redes reguladoras de RNA não codificante celular na patogênese molecular do câncer a partir de uma perspectiva de biologia de sistemas.
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