A quimioterapia parece ativar sistemas de detecção de estresse nas células imunológicas. Esta resposta desencadeia inflamação e danos nos nervos, o que pode ajudar a explicar por que muitas pessoas submetidas a tratamento contra o cancro sentem dores intensas e muitas vezes duradouras, de acordo com uma nova investigação da Weill Cornell Medical College e da Wake Forest University School of Medicine.
A neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIC) ocorre em até metade de todos os indivíduos que recebem quimioterapia. A condição causa formigamento, dormência e dor nas mãos e nos pés e, como os tratamentos eficazes são limitados, muitos pacientes devem reduzir ou encerrar o tratamento precocemente. O estudo pré-clínico, publicado em 29 de outubro na revista Science Translational Medicine, aponta possíveis formas de prevenir ou reduzir CIPN e sugere que futuros exames de sangue podem ajudar a identificar os pacientes de maior risco.
“Descobrimos um mecanismo molecular que tem como alvo específico as células imunológicas, mas não os neurônios”, disse o co-autor sênior Juan Cubillos-Ruiz, MD, Distinguished Professor Associado de Infecção e Imunologia da William J. Ledger no Departamento de Obstetrícia e Ginecologia do Weill Cornell Medical College. “Isso fornece fortes evidências de que a neuropatia induzida pela quimioterapia não é apenas um problema neurológico, mas um processo inflamatório imunomediado, impulsionado por respostas celulares ao estresse”.
O estudo foi co-liderado pelo Dr. E. Alfonso Romero-Sandoval, professor de anestesiologia da Escola de Medicina da Universidade Wake Forest.
Como as vias de estresse celular exacerbam a dor
Pesquisas anteriores do Dr. Cubillos-Ruiz e colegas mostraram que uma via chamada IRE1α-XBP1 atua como um “sistema de alarme” molecular nas células do sistema imunológico, ativando-se quando essas células estão sob estresse. Suas pesquisas anteriores mostraram que essa via pode causar dor e inflamação pós-cirúrgica em modelos de camundongos.
No novo estudo, a equipe utilizou um modelo de camundongo bem estabelecido que reflete os danos neurológicos relatados em pacientes de quimioterapia. Eles descobriram que o paclitaxel, um medicamento quimioterápico comumente usado, faz com que as células do sistema imunológico produzam grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio, moléculas que colocam as células sob estresse. Esta resposta ao estresse ativa a via IRE1α, fazendo com que as células imunológicas entrem em um estado altamente inflamatório.
Essas células imunológicas superestimuladas viajam em direção aos gânglios da raiz dorsal (centros nervosos sensoriais que conectam os membros à medula espinhal) e liberam compostos inflamatórios que irritam e danificam os nervos. Essa cadeia de eventos produz os sintomas clássicos da NPIQ: dor, sensibilidade ao frio e perda de fibras nervosas.
Bloquear interruptores de pressão pode reduzir danos aos nervos
Silenciar o IRE1α nas células do sistema imunológico usando ferramentas genéticas evita surtos de inflamação e reduz o comportamento semelhante ao CIPN em camundongos. Os pesquisadores também testaram um medicamento que bloqueia especificamente o IRE1α, que já está na fase 1 de ensaios clínicos para o câncer. Quando os ratos receberam quimioterapia e um inibidor de IRE1α, mostraram menos sinais de dor tipicamente associados ao paclitaxel, e os seus nervos permaneceram mais saudáveis.
“Nossos resultados mostram que o direcionamento farmacológico do IRE1α pode atenuar a neuropatia induzida por taxanos e ajudar os pacientes a continuar a quimioterapia sem os efeitos colaterais de danos aos nervos”, disse o Dr. Cubillos-Ruiz, codiretor do Programa de Biologia do Câncer do Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell.
Como os inibidores de IRE1α estão atualmente a ser testados em pacientes com tumores sólidos avançados, onde a hiperatividade da via pode levar ao crescimento do cancro e à resistência ao tratamento, os novos resultados sugerem que estes medicamentos também podem proteger os pacientes de danos neurológicos relacionados com a quimioterapia. Esta potencial ação dupla “poderia melhorar significativamente a eficácia dos tratamentos contra o câncer e a qualidade de vida dos pacientes”, observou o Dr. Cubillos-Ruiz.
Faça um exame de sangue preditivo
Para explorar como os resultados pré-clínicos podem ser traduzidos para os pacientes, a equipe conduziu um pequeno estudo piloto com mulheres que receberam paclitaxel para tratar o câncer ginecológico. Amostras de sangue coletadas antes e durante cada ciclo de quimioterapia mostraram maior ativação da via IRE1α-XBP1 nas células imunes circulantes em pacientes que posteriormente desenvolveram NPIQ grave, mesmo antes do desenvolvimento dos sintomas.
Este sinal precoce sugere que o exame de sangue poderia eventualmente ajudar a identificar pacientes com maior probabilidade de desenvolver neuropatia, permitindo que medidas preventivas (possivelmente incluindo inibidores de IRE1α) sejam tomadas antes que ocorram danos nos nervos.
A pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Câncer, pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame dos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Departamento de Defesa dos EUA.
