A oportunidade única de observar a atividade cerebral profunda em pacientes com obesidade e alimentação descontrolada fornece novos insights sobre como a tisiparatida (vendida como Mounjaro e Zepbound) interage com o cérebro. Os registos mostraram que a droga reduziu a actividade no centro de recompensa do cérebro, uma área associada a ruídos alimentares e desejos obsessivos, embora as reduções não tenham durado.
Os pesquisadores observaram que a tirzepatida é um peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e um agonista do receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), originalmente desenvolvido para tratar o diabetes tipo 2. Os primeiros resultados de pesquisas sugerem que também pode ajudar a tratar distúrbios relacionados ao controle dos impulsos, incluindo transtorno da compulsão alimentar periódica. No entanto, um novo relatório da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia alerta que os actuais inibidores do GLP-1 e do GIP podem não estar totalmente optimizados para o tratamento destes comportamentos, sendo necessária mais investigação. O estudo de caso foi publicado na revista Nature Medicine.
“Este estudo fornece informações importantes sobre como essas drogas funcionam no cérebro e orientará nossa exploração de novas indicações”, disse o autor sênior Casey H. Halpern, MD, professor de neurocirurgia e chefe da divisão de neurocirurgia estereotáxica e funcional. “Até que compreendamos melhor os seus efeitos no cérebro, é prematuro chamar os inibidores do GLP-1 e do GIP de panaceias para mais doenças do que a diabetes tipo 2 e a obesidade”.
Compreendendo a perda alimentar e o ruído alimentar
A alimentação descontrolada é comum e afeta muitas pessoas com obesidade e múltiplos transtornos alimentares. O transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP) é considerado o transtorno alimentar mais comum nos Estados Unidos, afetando mais de 3 milhões de pessoas. Pessoas com bulimia muitas vezes se sentem incapazes de parar de comer e continuam comendo depois de se sentirem saciadas.
As principais regiões cerebrais envolvidas na regulação do comportamento alimentar incluem o hipotálamo e o núcleo accumbens (NAc), um importante centro de recompensa. NAc ajuda a controlar a motivação, o comportamento de busca de prazer e o controle dos impulsos. A pesquisa mostra que a sinalização dentro do NAc e circuitos relacionados é interrompida em pessoas com obesidade e bulimia.
Mesmo sem um diagnóstico de bulimia, até 60 por cento das pessoas com obesidade experimentam “ruído alimentar” persistente, que são pensamentos persistentes sobre alimentos que podem levar ao sofrimento e a padrões inadequados, como comer demais ou perda de controle sobre a alimentação. Ruídos alimentares também são comuns na bulimia nervosa e na anorexia nervosa. A pesquisa descobriu que a compulsão alimentar em pessoas com obesidade e transtornos alimentares está associada a um risco aumentado de suicídio, que pode estar relacionado a traços impulsivos e desregulação do humor.
“Desenvolver novas formas de tratar estes pacientes é fundamental”, disse Halpern. “Embora muitas pessoas que tomam inibidores de GLP-1 e GIP relatem redução de ruídos alimentares, esses medicamentos não são aprovados pela FDA para tratar a dependência alimentar e seus impulsos associados. Na verdade, seus efeitos na atividade cerebral humana estão apenas começando a ser estudados.”
A batalha de um paciente contra obesidade grave e ruído alimentar
Uma mulher de 60 anos, referida no estudo como “Participante 3”, sofria de obesidade grave e de difícil tratamento e de ruídos alimentares persistentes. Ela descreveu pensamentos persistentes e intrusivos sobre a comida que muitas vezes a levavam a pedir comida ou lanches ao longo do dia, mesmo quando tentava parar. Ela costuma comer a ponto de se sentir desconfortavelmente saciada e tem um gosto especial por alimentos açucarados e salgados, como cupcakes embalados, sanduíches de rosbife fast-food e batatas fritas. Ela também tem diabetes tipo 2 e anteriormente tomava dulaglutida, um inibidor do GLP-1, mas isso não reduziu seu peso nem seu foco obsessivo na comida.
Ela se juntou ao ensaio clínico de Halpern depois de tentar uma variedade de tratamentos, incluindo cirurgia bariátrica, medicamentos, terapia comportamental e outras intervenções para transtornos alimentares. O estudo envolve cirurgia cerebral para implantar eletrodos projetados para detectar e impedir que os desejos se transformem em excessos.
Como os sinais cerebrais revelam que os desejos ocorrem
A pesquisa anterior de Halpern encontrou um padrão único de atividade elétrica no NAc antes que uma pessoa começasse a se concentrar na comida e a se sentir comido demais. Esta atividade não ocorre quando uma pessoa simplesmente sente fome antes de uma refeição normal. Um ensaio piloto anterior liderado por Halpern mostrou que o fornecimento de estimulação elétrica de alta frequência ao NAc durante o início desses sinais de desejo poderia prevenir o comportamento de compulsão alimentar.
No presente estudo com quatro participantes, eletrodos de eletroencefalografia intracraniana (iEEG) foram implantados em indivíduos com obesidade e alimentação descontrolada. Semelhante aos sistemas usados na epilepsia e na doença de Parkinson, o dispositivo registrou a atividade do NAc quando os participantes encontraram alimentos conhecidos por provocarem excessos.
Depois de estabelecer as respostas iniciais de cada pessoa, a equipe programou os eletrodos para fornecer estimulação de alta frequência quando sinais associados ao desejo fossem detectados. Ao longo de seis meses, os participantes relataram significativamente menos sentimentos de perda de controle e menos casos de comer demais.
Tezepatide oferece uma rara janela de pesquisa
Antes da cirurgia, a Participante 3 tomou tilsiparatida para controlar seu diabetes tipo 2 depois que o primeiro inibidor de GLP-1 não a ajudou. Como o diabetes aumenta o risco de infecção após a cirurgia, a dose foi gradualmente aumentada até o máximo antes e depois da implantação do eletrodo. Isto criou uma oportunidade incomum para os pesquisadores observarem em tempo real como a tilsiparatida afeta os sinais cerebrais associados ao desejo.
“As cirurgias cerebrais para implantar eletrodos são invasivas, por isso é extremamente raro estudar a atividade cerebral em humanos dessa forma”, disse Halpern. “O estudo estimulou mais pesquisas; este participante já estava tomando tezepatida quando entrou no estudo, mas antes de qualquer estimulação ser feita, dando-nos uma oportunidade única de fazer observações básicas de como a droga altera os sinais cerebrais.”
Os efeitos da tezepatida diminuem com o tempo
Assim que a Participante 3 atingiu a dose completa de tilsiparatida e teve os eletrodos implantados, ela não relatou nenhuma preocupação com a comida, e sua atividade NAc refletiu esse silenciamento. No entanto, cerca de cinco meses depois, a atividade anteriormente silenciosa do NAc reapareceu, acompanhada por intenso ruído alimentar. Esta mudança sugere que os efeitos da tezepatida na sua perda de controlo alimentar foram temporários e que o padrão subjacente de preocupação alimentar tinha ressurgido.
Outros participantes do estudo que não tomaram tezeparatida mostraram consistentemente maior atividade de NAc e preocupação frequente com a alimentação, consistente com observações anteriores do grupo de Halpern. A redução dramática na sinalização observada apenas no participante 3 sugere fortemente que a tezeparatida inibe transitoriamente esta atividade.
“Os inibidores de GLP-1 e GIP são medicamentos incríveis que podem fazer aquilo para o qual foram desenvolvidos – controlar o açúcar no sangue em pessoas com diabetes tipo 2 e reduzir o peso em pessoas com obesidade”, disse a investigadora do estudo Kelly Allison, MD, professora de psiquiatria e diretora do Centro de Peso e Transtornos Alimentares. “Este estudo mostra-nos que eles podem ajudar a controlar a dependência alimentar e a alimentação excessiva, mas na sua forma atual não são eficazes”.
“Embora este estudo tenha coletado apenas dados de uma pessoa que tomou tezepatida, ele fornece dados convincentes sobre como os inibidores de GLP-1 e GIP alteram os sinais elétricos do cérebro”, disse o coautor Wonkyung Choi, estudante de doutorado no laboratório de Halpern. “Esses insights devem inspirar mais pesquisas para desenvolver um tratamento seguro e duradouro, mais adequado às características de impulsividade da obesidade e dos transtornos alimentares relacionados”.
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (7UH3NS103446-03, 1R01MH124760-01A1, R25MH119043 e T32NS091008).
