Cientistas da Universidade de Cambridge criaram em laboratório um sistema em miniatura do cérebro e da medula espinhal que imita como os sinais de movimento viajam através do sistema nervoso humano. Usando este modelo, a equipe descobriu que danos nos nervos, antes considerados permanentes, podem na verdade ser reversíveis sob certas condições.
À medida que o corpo humano se desenvolve do embrião ao feto e, eventualmente, ao bebé, os neurónios formam uma complexa rede de comunicações entre o cérebro e a medula espinal. Esses sinais viajam através dos axônios, as longas fibras nervosas que permitem que os neurônios enviem mensagens e controlem o movimento muscular.
Com o tempo, contudo, o sistema nervoso central perde em grande parte a sua capacidade de regenerar axónios danificados. Como resultado, os danos ao cérebro ou à medula espinhal muitas vezes se tornam permanentes, levando a deficiências graves, como paralisia ou perda de movimento. Esta perda de capacidade regenerativa também tem sido associada a distúrbios neurológicos, incluindo doenças dos neurônios motores e esclerose múltipla.
Modelo em miniatura do cérebro humano e da medula espinhal
Em 2021, o Dr. András Lakatos, da Universidade de Cambridge, e seus colegas desenvolveram um modelo de cérebro humano em miniatura usando células-tronco retiradas de pacientes. Esses “organóides cerebrais” do tamanho de uma ervilha se assemelham a partes do córtex cerebral, permitindo aos pesquisadores estudar as alterações moleculares associadas às doenças dos neurônios motores e explorar maneiras de preveni-las.
Agora, em um novo estudo publicado em relatório de célulaOs pesquisadores então expandiram esse trabalho construindo versões em miniatura dos sistemas conectados do cérebro humano e da medula espinhal.
Como o cérebro e a medula espinhal são estruturas do corpo separadas, mas conectadas, a equipe manteve os organoides fisicamente isolados no laboratório. Eles então observaram axônios do tecido cerebral crescendo através da lacuna e conectando-se com o tecido da medula espinhal. A função do circuito neural resultante é suficiente para desencadear a contração de pequenos aglomerados de células musculares.
A regeneração nervosa diminui durante o desenvolvimento
Os cientistas mantiveram esses pequenos sistemas em laboratório por mais de um ano. Eles descobriram que os axônios danificados ainda podem se regenerar até aproximadamente o dia 150 de desenvolvimento, aproximadamente equivalente ao meio da gestação. Depois disso, a capacidade de regeneração dos neurônios cai significativamente.
George Gibbons, primeiro autor do estudo do Departamento de Neurociência Clínica da Universidade de Cambridge, disse: “Os neurônios retirados de organoides menos maduros regeneraram fibras longas após a lesão, mas os neurônios retirados de organoides mais maduros mostraram uma diminuição acentuada na capacidade de regeneração. Em outras palavras, os neurônios humanos retirados do sistema nervoso central mostraram uma diminuição acentuada na capacidade de regeneração.
A equipe analisou a atividade genética em neurônios que conectam o cérebro à medula espinhal. O seu trabalho revelou uma rede de genes que actua como um interruptor biológico, limitando o crescimento axonal à medida que os neurónios amadurecem e formam sinapses.
Notavelmente, quando os investigadores bloquearam reguladores-chave dentro desta rede, os neurónios recuperaram a sua capacidade de desenvolver axónios.
Os medicamentos existentes promovem a regeneração nervosa
Os pesquisadores também pesquisaram bancos de dados de compostos de medicamentos para identificar medicamentos que afetam a rede genética recém-descoberta. Um candidato promissor é o linestrenol, um medicamento hormonal atualmente aprovado para certos distúrbios menstruais e para contracepção.
Quando a droga foi testada em neurônios danificados, melhorou significativamente a regeneração dos axônios.
Os cientistas observam que o tecido cicatricial e a inflamação também podem interferir no reparo dos nervos após uma lesão. No entanto, a compreensão dos mecanismos biológicos específicos dos neurônios que limitam a regeneração permanece crítica. Evidências anteriores mostraram que neurônios jovens podem crescer em ambientes que normalmente dificultam o reparo no local da lesão.
“Quando o cérebro e a medula espinhal são danificados, as fibras nervosas que transportam os sinais motores do cérebro para a medula espinhal raramente voltam a crescer. É por isso que a paralisia costuma ser permanente”, disse o autor sênior András Lakatos, Ph.D., que liderou o estudo no Departamento de Neurociência Clínica. “Mas não sabíamos quando a capacidade de regenerar axônios se torna limitada. Nosso modelo fornece uma boa indicação de que esse bloqueio ainda ocorre durante o desenvolvimento”.
“O Linestrenol em si pode não ser a resposta para a reparação da medula espinal, mas mostra-nos que, em princípio, deveria ser possível atingir directamente os neurónios humanos e regenerar os seus axónios. Embora ainda precisemos de mostrar que esta estratégia também ajudará a restabelecer as ligações adequadas entre as células do cérebro e da medula espinal, isto dá-nos esperança de que um dia poderemos ser capazes de tratar doenças anteriormente consideradas intratáveis.”
Por que os organoides humanos são importantes
A tecnologia organoide está se tornando cada vez mais valiosa para o estudo da biologia e das doenças humanas. Embora modelos animais, como camundongos e ratos, continuem úteis na pesquisa, diferenças biológicas importantes limitam a precisão com que refletem a função do sistema nervoso humano.
Os organoides derivados de células-tronco humanas podem reproduzir mais de perto a biologia humana, ajudando a preencher a lacuna entre os experimentos em animais e os resultados reais dos pacientes.
Lakatos acrescentou: “Muito do que sabemos sobre a neurorregeneração vem de roedores, cujos neurônios se comportam de maneira diferente dos neurônios humanos. Nossos sofisticados modelos organoides ajudam a preencher a lacuna de conhecimento entre os modelos animais e o que vemos nos pacientes.
Pesquisadores da Universidade de Cambridge já estão usando organoides para uma ampla gama de pesquisas médicas, incluindo reparo de fígados danificados, estudo da doença de Crohn em crianças e estudo dos primeiros estágios da gravidez.
O estudo foi financiado pelo Conselho de Pesquisa Médica e Inovação do Reino Unido e pela Spine Research.
