Ao estudar modelos de ratos com doença de Alzheimer, células humanas e tecido cerebral humano doado, os investigadores descobriram que a redução dos níveis de uma molécula chamada PU.1 pode mudar a microglia para um modo mais protector. Microglia são células imunológicas que vivem no cérebro e ajudam a manter a saúde do cérebro. Quando os níveis de PU.1 caem, essas células aumentam a produção de certas proteínas receptoras imunorreguladoras linfóides que estão normalmente envolvidas no gerenciamento das respostas imunológicas no corpo.
Embora essas micróglias protetoras sejam relativamente pequenas em número, pesquisas mostram que elas têm um impacto poderoso em todo o cérebro. A sua presença ajuda a acalmar inflamações prejudiciais, apoia as capacidades cognitivas e melhora a sobrevivência em ratos. Em contraste, quando a equipa removeu o CD28 desta população rara de micróglia, a inflamação aumentou e as placas associadas à doença de Alzheimer desenvolveram-se mais rapidamente. Este resultado demonstra a importância do CD28 para permitir que estas células exerçam efeitos benéficos.
Microglia como células cerebrais flexíveis e protetoras
“Os Microglia não são apenas respondedores destrutivos à doença de Alzheimer, mas também podem tornar-se protetores do cérebro”, explica Anne Schaeffer, autora sénior do estudo e líder do projeto. Ela observa que estas descobertas baseiam-se em pesquisas anteriores que mostram que a microglia pode adotar múltiplos estados funcionais, permitindo-lhes desempenhar muitos papéis diferentes na saúde do cérebro. Schaefer disse que as descobertas também destacam a importância crítica das parcerias científicas internacionais para fazer progressos em campos complexos como as doenças neurodegenerativas.
Alexander Tarakhovsky acrescenta que é surpreendente que moléculas relacionadas ao sistema imunológico, há muito reconhecidas por seu papel nos linfócitos B e T, também afetem a microglia. “Esta descoberta surge num momento em que as células T reguladoras estão a ganhar amplo reconhecimento como mestres reguladores da imunidade, destacando uma lógica comum de regulação imunitária entre tipos de células”, disse ele, observando que a compreensão deste sistema partilhado pode abrir a porta a novas abordagens de imunoterapia para a doença de Alzheimer.
Pistas genéticas que ligam PU.1 ao risco de doença de Alzheimer
O trabalho expande pesquisas genéticas anteriores da coautora sênior Alison Goate, que identificou uma variante comum SPI1 (o gene responsável pela produção de PU.1) está associado a um risco reduzido de doença de Alzheimer. “Estes resultados fornecem uma explicação mecanicista da razão pela qual níveis mais baixos de PU.1 estão associados à redução do risco de doença de Alzheimer”, explica Goate, proporcionando uma compreensão mais clara de como a genética influencia a susceptibilidade à doença.
No geral, a descoberta do eixo PU.1-CD28 fornece aos pesquisadores uma nova estrutura molecular para compreender como surge um estado microglial protetor. Também destaca a promessa de desenvolver tratamentos que visem especificamente a microglia para modificar o curso da doença de Alzheimer.
