Cientistas do Centro de Medicina Personalizada da Clínica Mayo descobriram uma variante genética rara que causa diretamente a doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica, anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica.
Anteriormente, os pesquisadores pensavam que a condição era causada em grande parte por uma combinação de suscetibilidade genética e estilo de vida ou influências ambientais. No entanto, as conclusões foram publicadas em Hepatologia mostra que, em alguns casos, uma única mutação genética pode desempenhar um papel central na causa da doença.
A equipe de pesquisa rastreou variações no gene MET, que desempenha um papel importante na reparação do fígado e na forma como o corpo processa a gordura. Quando esse gene não funciona adequadamente, a gordura começa a se acumular nas células do fígado. Esse acúmulo pode levar à inflamação. Com o tempo, a inflamação pode progredir para fibrose e cicatrizes, tornando o fígado rígido. Em estágios mais avançados, a condição pode evoluir para cirrose, o que pode causar danos permanentes ao fígado ou até mesmo câncer de fígado.
A doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica afeta aproximadamente um terço dos adultos em todo o mundo. Espera-se que sua forma mais grave, a esteatohepatite associada à disfunção metabólica, se torne a principal causa de cirrose e a principal causa de transplante de fígado em um futuro próximo.
“Esta descoberta abre uma janela para como variantes genéticas hereditárias raras contribuem para doenças comuns”, disse o autor principal Filippo Pinto e Vairo, MD, diretor médico do Programa de Doenças Raras e Não Diagnosticadas do Mayo Clinic Center for Personalized Medicine. “Ele fornece novos insights sobre a patogênese desta doença e potenciais alvos terapêuticos para pesquisas futuras”.
Caso familiar revela pistas genéticas
A descoberta começou com a análise genômica de uma mulher e de seu pai que apresentavam esteatohepatite associada a disfunção metabólica. Curiosamente, nenhum deles tinha diabetes ou colesterol alto, dois dos fatores de risco mais comuns associados ao acúmulo de gordura no fígado.
Como as explicações habituais não se aplicavam, os investigadores realizaram uma extensa análise genética, examinando o ADN de mais de 20.000 genes. Durante esta pesquisa, eles descobriram uma mudança pequena, mas potencialmente significativa, no gene MET.
A equipe, trabalhando com cientistas do Centro John & Linda Mellowes para Ciências do Genoma e Medicina de Precisão da Faculdade de Medicina de Wisconsin, liderada por Raul Urrutia, MD, mostrou que essa mutação interfere em um processo biológico fundamental.
Os genes são compostos de letras químicas que contêm instruções sobre como o corpo deve funcionar. Nesse caso, uma letra trocada na sequência de DNA interrompe a mensagem e impede o fígado de processar a gordura adequadamente. Esta rara variante genética encontrada na família não foi previamente documentada na literatura científica ou em repositórios genéticos públicos.
“Este estudo mostra que as doenças raras não são raras, mas muitas vezes estão escondidas dentro de uma vasta gama de doenças complexas, destacando o poder da medicina personalizada na identificação de doenças raras e na concepção de diagnósticos avançados e tratamentos direcionados”, disse o Dr.
Grande estudo do genoma encontra variantes semelhantes
Para entender se esta mutação pode aparecer em outros pacientes, os pesquisadores analisaram dados do estudo Tapestry da Clínica Mayo. Este projeto de sequenciamento de exoma em grande escala visa identificar os fatores genéticos que influenciam as doenças.
O Projeto Tapestry examinou o DNA germinativo de mais de 100.000 participantes nos Estados Unidos, criando um extenso banco de dados genômico para apoiar a pesquisa sobre condições de saúde existentes e emergentes.
Cerca de 1% dos quase 4.000 adultos no estudo Tapestry com doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica apresentavam variantes raras no mesmo gene MET que pode causar a doença. Quase 18% destas mutações ocorreram na mesma região crítica identificada na família original, reforçando as evidências de que o gene desempenha um papel na doença hepática.
“Esta descoberta pode impactar centenas de milhares ou mesmo milhões de pessoas em todo o mundo que têm ou estão em risco de doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica”, disse o principal autor do estudo, Constantinos Lazaridis, MD, diretor executivo do Carlson & Nielsen Endowment Center for Personalized Medicine.
Dr. Lazaridis também enfatizou a importância da pesquisa Tapestry na descoberta dos fatores genéticos ocultos por trás das doenças.
“Uma vez descoberta uma variante causadora de doença, consultar o nosso repositório Tapestry permitir-nos-á obter uma compreensão mais clara das camadas ocultas da doença, e esta descoberta é a primeira a demonstrar o seu significado científico”, disse o Dr. “Esta descoberta destaca o profundo valor do estudo das doenças familiares e as vantagens de conjuntos de dados genômicos em grande escala, que podem revelar variantes genéticas raras com implicações mais amplas para a saúde da população”.
A genômica de precisão ajuda a resolver mistérios médicos
As descobertas também destacam o papel crescente da medicina genômica nos cuidados clínicos da Mayo Clinic. Investigadores e médicos utilizam cada vez mais tecnologias genéticas avançadas para ajudar a descobrir as causas de doenças complexas.
Desde o seu lançamento em 2019, o Programa de Doenças Raras e Não Diagnosticadas forneceu testes genómicos abrangentes a mais de 3.200 pacientes. O programa trabalha com quase 300 médicos em 14 departamentos da Mayo Clinic para fornecer diagnóstico preciso para pacientes com doenças difíceis de diagnosticar, incluindo doenças hepáticas raras.
Os pesquisadores dizem que estudos futuros irão explorar como esta descoberta envolvendo doença hepática gordurosa relacionada à disfunção metabólica pode orientar o desenvolvimento de terapias direcionadas e melhorar a forma como a doença é diagnosticada e tratada.
