Uma equipa internacional de investigadores relata um avanço impressionante na doença de Alzheimer em ratos, utilizando nanopartículas especialmente concebidas que fazem muito mais do que entregar medicamentos. Estas pequenas partículas actuam elas próprias como drogas, ajudando o cérebro a restaurar os seus próprios sistemas naturais de limpeza e a reduzir significativamente a acumulação de proteínas tóxicas associadas à doença de Alzheimer.
O trabalho foi liderado por cientistas do Instituto Catalão de Bioengenharia (IBEC) e do Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan (WCHSU), bem como por colaboradores no Reino Unido. Suas descobertas foram publicadas em Sinalização e terapia direcionada.
Em vez de se concentrarem diretamente nos neurônios danificados, os cientistas visaram a barreira hematoencefálica (BHE), uma rede protetora de células e vasos sanguíneos que controla a entrada e saída do cérebro. Na doença de Alzheimer, este sistema entra em colapso gradualmente, levando ao acúmulo de proteínas prejudiciais que prejudicam a função cerebral ao longo do tempo.
Os pesquisadores desenvolveram nanopartículas bioativas chamadas “drogas supramoleculares” para ajudar a restaurar essa barreira e reiniciar a capacidade do cérebro de eliminar resíduos.
Repare o sistema de limpeza do cérebro
O cérebro humano consome muita energia. Nos adultos, consome cerca de 20% da energia total do corpo e nas crianças esse número pode chegar a 60%. Para atender a essas demandas, o cérebro depende de uma rede extremamente densa de vasos sanguíneos. Os cientistas estimam que o cérebro contém cerca de mil milhões de capilares, com quase todos os neurónios ligados ao seu próprio fornecimento de sangue.
Há evidências crescentes de que estes vasos sanguíneos desempenham um papel muito maior na demência do que se pensava anteriormente. Muitos investigadores acreditam agora que o dano vascular não é apenas um efeito secundário da doença de Alzheimer, mas pode impulsionar activamente a sua progressão. Estudos recentes também relacionaram a ruptura da barreira hematoencefálica ao declínio cognitivo precoce e ao aumento do acúmulo de proteínas tóxicas.
Em condições saudáveis, a barreira hematoencefálica ajuda a eliminar os resíduos do cérebro, ao mesmo tempo que bloqueia substâncias nocivas, como toxinas e patógenos. Uma das proteínas residuais mais importantes é a β-amiloide (Aβ), uma substância pegajosa que forma as placas associadas à doença de Alzheimer.
Nos pacientes de Alzheimer, o sistema de eliminação de resíduos do cérebro começa a funcionar mal. À medida que a beta-amilóide se acumula, os neurônios são danificados e os problemas de memória pioram.
As placas de Alzheimer desaparecem em poucas horas
Para testar o novo tratamento, os pesquisadores usaram camundongos geneticamente modificados que produzem altos níveis de beta-amilóide e desenvolvem declínio cognitivo progressivo semelhante à doença de Alzheimer em humanos.
Os animais receberam apenas três doses de nanopartículas. Os efeitos foram rapidamente aparentes.
“Apenas 1 hora após a injeção, observamos uma redução de 50-60% no conteúdo de Aβ no cérebro”, explicou o primeiro coautor do estudo, Chen Junyang, pesquisador do Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan e estudante de doutorado na University College London (UCL).
Os resultados a longo prazo são ainda mais dramáticos. Os cientistas acompanharam os animais durante vários meses, utilizando testes comportamentais e de memória que abrangeram diferentes fases da progressão da doença.
Numa experiência, os investigadores trataram um rato de 12 meses de idade (o equivalente a um ser humano de 60 anos) e avaliaram-no seis meses depois. Nessa altura, o animal teria aproximadamente a mesma idade de um ser humano de 90 anos. Apesar da idade, o camundongo se comportou como animal saudável e não apresentou sinais de declínio associados à doença de Alzheimer.
“Os efeitos de longo prazo vêm da restauração da vasculatura do cérebro. Achamos que funciona como uma cascata: quando substâncias tóxicas como a beta amilóide (Aβ) se acumulam, a doença progride. Mas uma vez que a vasculatura é capaz de funcionar novamente, ela começa a limpar Aβ e outras moléculas prejudiciais, trazendo todo o sistema de volta ao equilíbrio. Notavelmente, nossas nanopartículas agem como drogas e parecem ativar um mecanismo de feedback, uma maneira de trazer todo o sistema de volta ao equilíbrio, BgliV A decisão ativou um feedback. Professor pesquisador, investigador principal do Grupo de Biônica Molecular e líder do estudo.
Como funcionam as nanopartículas
O foco principal da pesquisa é uma proteína chamada LRP1, que atua como um sistema de transporte molecular para a barreira hematoencefálica. Normalmente, o LRP1 reconhece o beta amilóide, liga-se a ele e o remove do cérebro e o envia para a corrente sanguínea para processamento.
Mas o processo é sutil. Se o LRP1 se ligar fortemente ao β-amiloide, o mecanismo de transporte fica sobrecarregado e entra em colapso. Se a interação for muito fraca, a remoção de resíduos não será suficientemente eficaz. Independentemente disso, a beta-amilóide começa a se acumular no cérebro.
Nanopartículas supramoleculares foram projetadas para imitar moléculas naturais que interagem com LRP1. Ao fazer isso, as partículas parecem “reiniciar” o sistema de transporte, permitindo que a beta-amilóide saia novamente do cérebro.
Os investigadores dizem que esta estratégia difere de muitos tratamentos tradicionais para a doença de Alzheimer porque se concentra na reparação da própria infra-estrutura do cérebro, em vez de simplesmente atacar directamente as placas.
Esta ideia tem ganhado cada vez mais apoio nos últimos anos. Os cientistas vêem cada vez mais a doença de Alzheimer como uma doença neurológica e vascular em que a perturbação do fluxo sanguíneo e os danos na barreira hematoencefálica podem levar à propagação de proteínas tóxicas.
Um tipo diferente de nanomedicina
A maioria das abordagens da nanomedicina usa nanopartículas como veículos de entrega para entregar medicamentos ao corpo. Neste caso, as nanopartículas são uma terapia em si.
A equipe de pesquisa criou essas partículas usando um processo de engenharia molecular ascendente que lhes permitiu controlar com precisão seu tamanho e o número de ligantes de superfície. Essa precisão ajuda as partículas a interagir com os receptores da membrana celular de uma forma altamente específica.
Ao afectar o movimento e a função destes receptores, as nanopartículas melhoram a depuração da beta-amilóide e ajudam a restaurar a actividade vascular mais saudável no cérebro.
Os pesquisadores dizem que esta abordagem poderia eventualmente complementar outros tratamentos para Alzheimer, incluindo medicamentos com anticorpos anti-amilóides. Um dos maiores problemas enfrentados pelas terapias atuais é fazer com que medicamentos suficientes atravessem a barreira hematoencefálica de forma segura e eficaz.
Outras técnicas experimentais também estão explorando métodos superar esse desafioincluindo sistemas de entrega baseados em ultrassom, moléculas de “transporte cerebral” e outras plataformas de nanopartículas projetadas para cruzar barreiras com mais eficiência.
o que acontece a seguir
Embora as descobertas sejam promissoras, a pesquisa ainda está em fase de testes em animais. Muitos tratamentos para Alzheimer que funcionaram em ratos falharam posteriormente em ensaios clínicos em humanos.
Ainda assim, os especialistas dizem que o estudo destaca uma área cada vez mais importante da pesquisa do Alzheimer: restaurar a saúde dos vasos sanguíneos do cérebro e dos sistemas de remoção de resíduos.
Lorena Ruiz Perez, pesquisadora do Grupo de Biônica Molecular do Instituto Catalão de Bioengenharia (IBEC) e professora assistente da Serra Hunter da Universidade de Barcelona (UB), concluiu: “Nosso estudo demonstra eficácia significativa na obtenção de uma rápida depuração de Aβ, restaurando a função saudável da barreira hematoencefálica e revertendo significativamente a patologia da doença de Alzheimer”.
Os pesquisadores do projeto vêm do Instituto Catalão de Bioengenharia (IBEC), Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan, Hospital Xiamen da China Ocidental da Universidade de Sichuan, University College London, Laboratório Chave de Psicorradiologia e Neuromodulação de Xiamen, Universidade de Barcelona, Academia Chinesa de Ciências Médicas e do Instituto Catalão de Pesquisa Avançada (ICREA).
