Cientistas da Escola de Medicina Icahn, no Monte Sinai, reverteram com sucesso o envelhecimento das células-tronco hematopoiéticas de camundongos, reparando defeitos na estrutura lisossomal. Os resultados da pesquisa foram publicados em células-troncoapontaram que a disfunção lisossômica e a hiperatividade são as principais causas do envelhecimento das células-tronco e mostraram que a restauração da atividade lisossômica adequada pode rejuvenescer as células-tronco envelhecidas e melhorar sua capacidade de regenerar células sanguíneas e imunológicas.
Os lisossomos servem como centro de reciclagem interno da célula. Eles decompõem proteínas, ácidos nucléicos, carboidratos e lipídios, ajudando as células a descartar resíduos e a reutilizar materiais para processos biológicos essenciais. Eles também armazenam nutrientes que podem ser liberados quando necessário. Devido a essas funções, os lisossomos são essenciais para a manutenção do metabolismo celular, incluindo o catabolismo (quebra de moléculas complexas em moléculas mais simples) e o anabolismo (construção de moléculas complexas a partir de moléculas mais simples).
A equipe de pesquisa se concentrou nas células-tronco hematopoiéticas (HSCs), células-tronco raras e duradouras encontradas na medula óssea que geram todas as células do sangue e do sistema imunológico do corpo. A pesquisa foi liderada por Saghi Ghaffari, Ph.D., professor de biologia celular, de desenvolvimento e regenerativa na Escola de Medicina Icahn e membro do Instituto de Células-Tronco da Família Negra.
À medida que envelhecemos, estas células estaminais perdem gradualmente a sua capacidade de reparar e reabastecer o sistema sanguíneo. Este declínio enfraquece as defesas imunológicas, tornando os idosos mais suscetíveis à infecção. As células-tronco hematopoiéticas envelhecidas também estão associadas à hematopoiese clonal, um distúrbio silencioso considerado uma condição pré-cancerosa que aumenta o risco de câncer no sangue e doenças inflamatórias. Essa condição se torna mais comum à medida que envelhecemos.
De acordo com a American Cancer Society, a idade e o tabagismo são os dois fatores de risco mais fortes associados ao risco de desenvolver câncer em cinco anos. Dados do Relatório de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais do Instituto Nacional do Câncer mostram que a idade média no diagnóstico do câncer é de 67 anos.
Restaure as células-tronco envelhecidas ao seu estado jovem
Os pesquisadores descobriram que os lisossomos nas células-tronco hematopoiéticas envelhecidas tornam-se excessivamente ácidos, danificados, esgotados e hiperativos. Estas alterações perturbam o equilíbrio metabólico e a estabilidade epigenética das células estaminais.
Através da transcriptômica unicelular e testes funcionais, a equipe de pesquisa descobriu que bloquear essa atividade lisossômica excessiva com um inibidor vacuolar da ATPase pode restaurar a saúde lisossômica e melhorar a função das células-tronco sanguíneas envelhecidas.
Após o tratamento, as células-tronco envelhecidas começam a se comportar novamente como células jovens e saudáveis. Eles recuperam a capacidade de regeneração eficaz, produzem células sanguíneas e imunológicas equilibradas e produzem células-tronco saudáveis adicionais. As células tratadas também mostraram melhorias no metabolismo e no desempenho mitocondrial, padrões epigenéticos mais saudáveis, redução da inflamação e redução dos sinais inflamatórios prejudiciais que podem danificar tecidos por todo o corpo.
“Nossos resultados mostram que a senescência das células-tronco do sangue não é um destino irreversível. As células-tronco do sangue envelhecidas têm a capacidade de retornar ao seu estado juvenil; elas podem se recuperar”, disse o Dr. Ghaffari. “Ao desacelerar os lisossomas e reduzir a sua acidez, as células estaminais tornam-se mais saudáveis e mais eficientes na produção de novas células sanguíneas equilibradas e novas células estaminais. Ao atacar a hiperactividade dos lisossomas, somos capazes de redefinir as células estaminais envelhecidas para um estado mais jovem e saudável, aumentando assim a sua capacidade de regenerar células sanguíneas e imunitárias.”
A capacidade hematopoiética é significativamente melhorada
Os pesquisadores também testaram uma abordagem de tratamento ex vivo (removendo células do corpo, modificando-as em laboratório e depois devolvendo-as ao corpo). O tratamento de células-tronco envelhecidas com inibidores lisossomais aumenta a capacidade hematopoiética de animais vivos em mais de oito vezes, destacando o poderoso efeito regenerativo de correção da disfunção lisossomal.
Esta melhoria também reduz a inflamação prejudicial e as vias relacionadas ao interferon. Os investigadores dizem que isto acontece porque os lisossomas mais saudáveis melhoram o processamento do ADN mitocondrial e reduzem a activação da via de sinalização imunitária cGAS-STING, que parece desempenhar um papel importante na inflamação e no envelhecimento das células estaminais.
Potencial para tratamento anti-envelhecimento e doenças do sangue
As descobertas podem abrir portas para novos tratamentos destinados a prevenir ou reverter doenças sanguíneas relacionadas à idade. Eles também podem melhorar os resultados do transplante de células-tronco em pacientes idosos e melhorar os métodos de condicionamento utilizados na terapia genética.
“A disfunção lisossômica é um dos principais impulsionadores do envelhecimento das células-tronco”, acrescentou o Dr. Ghaffari. “Almejar esta via pode um dia ajudar a manter o sangue e o sistema imunológico saudáveis em adultos mais velhos, melhorar o transplante de células-tronco e reduzir o risco de doenças sanguíneas relacionadas à idade, com possíveis implicações para o envelhecimento em geral”.
A equipe está atualmente investigando se a disfunção lisossômica em células-tronco senescentes contribui para o desenvolvimento de células-tronco leucêmicas, potencialmente ligando a senescência de células-tronco normais ao desenvolvimento de câncer.
A pesquisa envolveu a colaboração com o Dr. Mickaël Ménager e colegas do Instituto de Imaginação e INSERM UMR 1163 da Universidade de Paris-Cité. O financiamento foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Instituto de Ciência de Células-Tronco do Estado de Nova York, pelo INSERM e pelos Institutos Nacionais de Pesquisa.
