As células cancerígenas têm a extraordinária capacidade de sobreviver a tratamentos que danificam o seu ADN. Uma das razões é que dependem de sistemas de reparação complexos para reparar danos genéticos, caso contrário morreriam. O mais importante desses sistemas é a recombinação homóloga, um processo de reparo de DNA de alta precisão que depende de proteínas como RAD51 e CHK1.
As terapias contra o câncer chamadas inibidores de PARP são projetadas para explorar as deficiências no reparo do DNA. Embora esses medicamentos tenham tido sucesso contra alguns tumores, muitos tipos de câncer eventualmente se adaptam. Ao restaurar a capacidade de reparação do ADN, tornam-se resistentes ao tratamento e continuam a crescer.
Agora, investigadores liderados por Kyungjae Myung, diretor do Centro de Integridade do Genoma do Instituto de Ciências Básicas (IBS), em colaboração com Joo-Yong Lee da Universidade Nacional de Chungnam, encontraram uma forma potencial de superar esta resistência. Em vez de visar as mutações genéticas, a equipa encontrou uma forma de perturbar a maquinaria que as células cancerígenas utilizam para reparar o ADN.
Visando proteínas de reparo de DNA
As proteínas de reparo do DNA dentro das células são continuamente produzidas e eliminadas para manter um equilíbrio saudável. Os investigadores descobriram que a perturbação deste equilíbrio torna as células cancerígenas incapazes de responder aos danos no ADN.
Usando um sistema de triagem baseado em células projetado para identificar reguladores da resposta replicativa ao estresse, a equipe identificou uma pequena molécula chamada UNI418. Quando as células cancerígenas foram expostas ao UNI418, os níveis das principais proteínas de reparação do ADN, incluindo RAD51 e CHK1, foram significativamente reduzidos. Sem uma quantidade suficiente dessas proteínas, as células têm dificuldade em reparar o DNA danificado.
Para entender por que isso acontece, os pesquisadores analisaram como a proteína é regulada. Seus experimentos mostraram que o UNI418 ativa uma via de processamento de proteínas chamada complexo Cul4A ubiquitina ligase. O sistema marca proteínas específicas em busca de danos, desmantelando efetivamente componentes-chave da rede de reparo do DNA.
O coautor correspondente, Professor Joo-Yong Lee, disse: “Descobrimos um mecanismo pelo qual uma proteína chave de reparo do DNA é ativamente degradada nas células. Isso fornece uma nova maneira de regular a recombinação homóloga além das mutações genéticas.”
Como o UNI418 desencadeia a destruição de proteínas
A equipe investigou então como o UNI418 ativa essa via de degradação. Eles descobriram que a molécula interfere nos processos de sinalização envolvidos no metabolismo do fosfoinositídeo, resultando em níveis reduzidos da molécula IP6.
Em condições normais, o IP6 ajuda a controlar a atividade do Cul4A. Quando a classificação IP6 cai, esta limitação é removida, permitindo que os mecanismos de degradação se tornem mais ativos.
Uma vez ativado, Cul4A funciona com uma proteína adaptadora chamada WDR5 para direcionar proteínas de reparo de DNA, como RAD51, para destruição. Quando estas proteínas desaparecem, a recombinação homóloga é efetivamente desligada.
O resultado é uma situação semelhante a um defeito de reparação do ADN, mesmo em células cancerígenas que anteriormente restauraram a sua capacidade de reparação. Esta descoberta é particularmente importante para superar a resistência aos inibidores de PARP, que continuam a ser um grande obstáculo ao tratamento do cancro.
Restaurar a sensibilidade aos medicamentos contra o câncer
Os investigadores testaram se a desactivação da reparação do ADN desta forma poderia melhorar a eficácia dos tratamentos existentes. Em vários estudos baseados em células, o UNI418 tornou as células cancerígenas mais sensíveis aos inibidores de PARP.
Este efeito é particularmente pronunciado para células cancerígenas que se tornaram resistentes ao tratamento com inibidores de PARP. Nestes casos, o UNI418 restaurou a resposta das células ao medicamento.
O coautor correspondente, Dr. Kyungjae Myung, acrescentou: “Ao enfraquecer o sistema de reparo do DNA, podemos resensibilizar tumores que se tornaram resistentes às terapias existentes. Isso sugere uma nova estratégia para expandir a eficácia dos inibidores de PARP”.
A equipe também avaliou o método em modelos animais. Em experimentos de xenoenxerto tumoral, o UNI418 retardou o crescimento do tumor, especialmente quando usado com o inibidor de PARP olaparibe. Notavelmente, estes benefícios foram observados mesmo em modelos concebidos para simular cancros refratários.
Estas descobertas sugerem que as células cancerígenas ainda dependem fortemente das vias de reparação do ADN, mesmo depois de se terem tornado resistentes ao tratamento. A desestabilização das proteínas de reparação parece expor a vulnerabilidade da qual os tumores continuam a depender.
Nova ligação entre metabolismo e estabilidade do genoma
Além de potenciais aplicações terapêuticas, o estudo descobriu conexões inesperadas entre o metabolismo celular e o reparo do DNA.
Ao mostrar que a sinalização IP6 afeta a via de degradação da proteína Cul4A, este estudo revela um mecanismo até então desconhecido envolvido na manutenção da estabilidade do genoma. As descobertas indicam que os processos metabólicos podem afetar diretamente a eficiência com que as células reparam o DNA.
O coautor e diretor correspondente Kyungjae Myung disse: “Este estudo mostra que o controle da estabilidade das proteínas de reparo do DNA pode afetar diretamente a sobrevivência das células cancerígenas e também destaca novas direções terapêuticas para superar a resistência aos medicamentos”.
Embora o próprio UNI418 exija desenvolvimento e testes adicionais, os seus mecanismos subjacentes fornecem uma nova estrutura promissora para futuras terapias combinadas. Este trabalho sugere que os cancros resistentes aos medicamentos podem tornar-se vulneráveis novamente, não alterando os seus genes, mas danificando os sistemas de reparação que os ajudam a sobreviver.
O estudo foi publicado em comunicações da natureza.
