Mais de um quarto das pessoas com diabetes tipo 2 usam agora agonistas do receptor GLP-1, uma classe de medicamentos que inclui o Ozempic. Mas uma nova pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford e de colaboradores internacionais sugere que estes medicamentos amplamente utilizados podem ser menos eficazes em alguns pacientes devido a fatores genéticos.
Estudos descobriram que cerca de 10% das pessoas são portadoras de variantes genéticas associadas ao fenômeno da resistência ao GLP-1. Indivíduos com essas variantes parecem produzir níveis mais elevados do hormônio GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), que ajuda a regular o açúcar no sangue, mas o hormônio não parece funcionar tão eficazmente em seus corpos.
Os pesquisadores se concentraram no controle do açúcar no sangue e não tiraram conclusões firmes sobre os efeitos da perda de peso. Medicamentos como Ozempic e Wegovy são frequentemente utilizados em doses mais elevadas para o tratamento da obesidade do que para o controlo da diabetes, e são necessárias mais pesquisas para determinar se os mesmos factores genéticos influenciam os resultados da perda de peso.
Postado em medicina genômicaO estudo reuniu cientistas de vários países e durou 10 anos. O trabalho incluiu experimentos em humanos e ratos, bem como análise de dados de ensaios clínicos envolvendo medicamentos para diabetes.
“Em alguns ensaios, descobrimos que os indivíduos com estas variantes não conseguiram reduzir eficazmente os seus níveis de açúcar no sangue após seis meses de tratamento”, disse a Dra. Anna Gloen, professora de pediatria e genética na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford e uma das autoras seniores do estudo. Nessa fase, os médicos muitas vezes consideram alterações no plano de tratamento do paciente. Identificar antecipadamente os prováveis respondentes pode ajudar os pacientes a obter os tratamentos mais eficazes mais rapidamente e aproximar o tratamento do diabetes da medicina de precisão, disse ela.
O outro autor sênior do estudo é o Dr. Markus Stoffel, professor de doenças metabólicas no Instituto de Ciências da Saúde Molecular da ETH Zurique, Suíça. Os autores principais incluem Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologista e pesquisador clínico da Universidade de Adelaide, na Austrália, e ex-estagiário de Gloyn, e Elisa Araldi, PhD, professora associada de medicina e cirurgia na Universidade de Parma, na Itália, e ex-estagiária de Stoffel.
“Quando eu estava tratando pacientes na clínica de diabetes, observei uma enorme variabilidade na resposta a esses medicamentos baseados em GLP-1, e era muito difícil prever essa resposta clinicamente”, disse Umapathysivam. “Este é o primeiro passo para usar a composição genética de alguém para nos ajudar a melhorar o processo de tomada de decisão”.
Cientistas investigam mistério do medicamento para diabetes
Este estudo representa o primeiro exame detalhado da resistência ao GLP-1, mas os cientistas ainda não sabem a sua causa exacta.
“Essa é a pergunta de um milhão de dólares”, disse Gloen. “Nós criamos uma lista enorme de todas as maneiras pelas quais acreditamos que a resistência ao GLP-1 poderia se desenvolver. Não importa o que fizéssemos, não conseguimos identificar exatamente por que eles se tornaram resistentes.”
A equipe de pesquisa se concentrou em duas variantes genéticas que reduzem a atividade da enzima PAM (peptidilglicina alfa-amida monooxigenase). Esta enzima desempenha um papel único no corpo porque ativa vários hormônios, incluindo o GLP-1.
“A PAM é uma enzima realmente fascinante porque é a única enzima que temos que pode realizar o processo químico de amidação, que pode prolongar a meia-vida ou a potência dos peptídeos bioativos”, disse Gloyn.
“Achamos que se você tiver um problema com esta enzima, vários aspectos da sua biologia não funcionarão corretamente”.
Estudos anteriores mostraram que as variantes do PAM são mais comuns em pessoas com diabetes. Glohn também mostrou que estas mutações prejudicam a capacidade do pâncreas de liberar insulina. Os investigadores queriam determinar se as mesmas alterações genéticas também afectavam o GLP-1, uma hormona libertada pelo intestino que ajuda a controlar o açúcar no sangue após as refeições, estimulando a produção de insulina, retardando o esvaziamento gástrico e reduzindo o apetite. Os agonistas do receptor GLP-1 funcionam imitando esse hormônio.
Descobertas inesperadas sobre os níveis de GLP-1
Para investigar, os investigadores recrutaram adultos com e sem a variante PAM, conhecida como p.S539W. Os participantes beberam uma solução açucarada e coletaram amostras de sangue a cada cinco minutos durante quatro horas. O estudo envolveu pacientes não diabéticos para reduzir a influência de outros fatores que poderiam influenciar os resultados.
Os cientistas inicialmente esperavam que os participantes portadores da variante PAM tivessem níveis mais baixos de GLP-1 porque o hormônio pode ser menos estável sem a amidação adequada.
“O que realmente vimos foi um aumento nos níveis de GLP-1”, disse Gloyn. “Isso é o oposto do que pensávamos.”
“Embora as pessoas com a variante PAM tivessem níveis circulantes mais elevados de GLP-1, não vimos nenhuma evidência de maior atividade biológica. Elas não baixaram os níveis de glicose no sangue mais rapidamente. É necessário mais GLP-1 para ter o mesmo efeito biológico, o que significa que são resistentes ao GLP-1.”
Estudo em camundongos confirma resistência ao GLP-1
As descobertas foram inesperadas e os pesquisadores passaram vários anos testando se os resultados eram verdadeiros.
“Não conseguimos entender isto, e é por isso que olhamos para isso de tantas maneiras diferentes quanto possível para ver se esta é uma observação verdadeiramente confiável”, disse Gloen.
Para testar esta descoberta, a equipa colaborou com cientistas de Zurique, que criaram ratos sem o gene PAM. Estes animais apresentaram sinais semelhantes de resistência ao GLP-1. Os níveis de GLP-1 estavam elevados, mas o hormônio era menos eficaz no controle do açúcar no sangue.
Uma das principais funções do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico, a velocidade com que o alimento sai do estômago. Este efeito auxilia na regulação do açúcar no sangue e na perda de peso. Camundongos sem o gene PAM apresentaram esvaziamento gástrico mais rápido, e o tratamento com um agonista do receptor GLP-1 não conseguiu retardar esse processo.
Os pesquisadores também descobriram que o pâncreas e o trato digestivo desses ratos respondiam menos ao GLP-1. No entanto, os níveis do próprio receptor GLP-1 permaneceram inalterados.
Os investigadores, trabalhando com cientistas em Copenhaga, demonstraram ainda que a deficiência de PAM não interfere com a ligação do GLP-1 ao seu receptor ou com a sinalização ao nível do receptor. Estas descobertas sugerem que a fonte de resistência ao GLP-1 pode ocorrer mais a jusante nas vias biológicas.
A variação genética afeta a resposta aos medicamentos para diabetes
A seguir, a equipe examinou se a resistência ao GLP-1 afeta os resultados do tratamento no mundo real.
Utilizando dados de três ensaios clínicos que incluíram 1.119 pessoas com diabetes, os investigadores descobriram que as pessoas com variantes do PAM respondem frequentemente menos bem aos agonistas dos receptores GLP-1. Os seus níveis de HbA1c, uma medida do controlo do açúcar no sangue a longo prazo, melhoraram menos do que aqueles sem a doença.
Após seis meses de tratamento, cerca de 25% dos participantes sem mutações atingiram as metas recomendadas de HbA1c. Entre os operadores da variante p.S539W, apenas 11,5% atingiram estas metas. Para operadoras da variante p.D563G, o número foi de 18,5%.
É importante ressaltar que a variante genética não parece afetar a resposta a vários outros medicamentos comuns para diabetes, incluindo sulfonilureias, metformina e medicamentos DPP-4i.
“O que foi realmente surpreendente foi que não descobrimos que a variante não tivesse efeito na resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes”, disse Gloen. “Pudemos ver muito claramente que isto era específico para medicamentos que actuam através da farmacologia do receptor GLP-1”.
Dois outros ensaios patrocinados por empresas farmacêuticas produziram resultados diferentes, com portadores e não portadores respondendo de forma semelhante. Gloyn disse que esses estudos envolvem agonistas do receptor GLP-1 de ação prolongada que podem ser mais capazes de superar a resistência ao GLP-1.
Permanecem dúvidas sobre perda de peso e tratamentos futuros
A equipa de investigação detectou pela primeira vez sinais de resistência ao GLP-1 há quase uma década, muito antes de os medicamentos GLP-1 se tornarem amplamente conhecidos pela perda de peso.
Apenas dois ensaios clínicos incluíram dados de perda de peso. Estes resultados não mostram qualquer diferença entre pessoas com e sem a variante PAM, mas as evidências disponíveis são demasiado limitadas para tirar conclusões firmes.
Gloyn observou que já pode existir uma grande quantidade de dados genéticos de ensaios clínicos que podem ajudar a responder questões importantes sobre por que algumas pessoas não respondem bem às terapias com GLP-1.
“É comum que as empresas farmacêuticas coletem dados genéticos dos participantes”, disse ela. “Com os medicamentos GLP-1 mais recentes, seria útil estudar se existem variantes genéticas, como as variantes PAM, que poderiam explicar a fraca resposta aos medicamentos”.
Embora os mecanismos biológicos não sejam claros, Grohn acredita que a resposta é provavelmente complexa e influenciada por múltiplos factores. Ela comparou a condição à resistência à insulina, que os pesquisadores ainda não entendem completamente, apesar de décadas de estudo.
Mesmo assim, foram desenvolvidos tratamentos para ajudar a superar a resistência à insulina, levantando a possibilidade de que eventualmente sejam criadas abordagens semelhantes para a resistência ao GLP-1.
“Existe toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores de insulina, então talvez possamos desenvolver medicamentos que sensibilizem as pessoas ao GLP-1, ou encontrar formulações de GLP-1 que evitem a resistência ao GLP-1, como as versões de ação prolongada”, disse ela.
Pesquisadores das Universidades de Oxford, Dundee, Copenhague, Colúmbia Britânica, Churchill Hospital, Newcastle, Bath e Exeter também contribuíram para o estudo.
O financiamento foi fornecido pela Wellcome, o Conselho de Pesquisa Médica, o programa Horizonte 2020 da UE, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (subsídios U01-DK105535, U01-DK085545 e UM-1DK126185), os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, Oxford Biomedical Research Centre, o Canadian Diabetes Research Institute, a Noganohan Foundation e a Australian Health Foundation, Austrália e Diabetes Research.
