Os cientistas descobriram que uma poderosa proteína relacionada ao câncer faz mais do que apenas promover o crescimento do tumor. Também ajuda as células cancerígenas a sobreviverem, reparando o ADN danificado, uma descoberta que poderá, em última análise, melhorar os tratamentos para alguns dos cancros mais mortais.
O estudo foi publicado em Genes e Desenvolvimentofocado no MYC, uma proteína que é anormalmente ativa na maioria dos cânceres humanos. Pesquisadores da Oregon Health & Science University (OHSU) descobriram que o MYC ajuda diretamente a reparar quebras perigosas no DNA, permitindo que as células tumorais se recuperem da quimioterapia e de outros tratamentos destinados a danificá-las.
Ao ajudar as células cancerosas a reparar esses danos, o MYC pode contribuir para a resistência ao tratamento e para um pior prognóstico dos pacientes.
“Nosso trabalho mostra que o MYC não apenas ajuda as células cancerígenas a crescer, mas também as ajuda a sobreviver a alguns tratamentos destinados a matá-las”, disse a autora sênior Rosalie Sears, MD, Krista L. Lake Chair in Cancer Research e codiretora do OHSU Brenden-Colson Pancreatic Care Center.
O principal autor do estudo, Dr. Gabriel Cohn, conduziu a pesquisa enquanto trabalhava no Laboratório Sears da Universidade Estadual de Ohio. Atualmente é pesquisador de pós-doutorado na Universidade de Würzburg.
“Essas descobertas são particularmente relevantes para cânceres agressivos, como o câncer de pâncreas, onde a atividade do MYC é frequentemente muito alta”, disse ele. “As células tumorais nestes tipos de cancro sofrem graves danos no ADN e stress de replicação, mas continuam a sobreviver e a crescer. O nosso trabalho mostra que o MYC ajuda estas células a lidar com este stress, promovendo activamente a reparação do ADN.”
Um papel inesperado para MYC no reparo do DNA
Devido ao seu importante papel no câncer, os cientistas estudam o MYC há décadas. Normalmente, esta proteína funciona dentro do núcleo celular, ativando genes para impulsionar o crescimento e o metabolismo celular.
A nova pesquisa revela outra função que não foi totalmente compreendida antes. Quando o DNA é danificado, seja devido ao rápido crescimento do tumor ou ao tratamento do câncer, versões modificadas do MYC movem-se diretamente para a área danificada e ajudam a coletar as proteínas necessárias para o reparo.
“Este é um papel não tradicional ou não normativo para o MYC”, disse Sears. “Em vez de controlar a atividade genética, atinge fisicamente o local do dano ao DNA e ajuda a reparar a proteína”.
Este processo de reparação ajuda as células cancerígenas a sobreviver a condições que de outra forma as matariam.
Por que o reparo do DNA é importante no tratamento do câncer
O reparo do DNA costuma ser crítico para células saudáveis. No entanto, representa um desafio para o tratamento do cancro porque muitos tratamentos funcionam danificando o ADN do tumor de forma irreparável.
A quimioterapia e a radiação dependem de danos no DNA para sobrecarregar as células cancerígenas. Se as células tumorais puderem reparar rapidamente esse dano, elas poderão sobreviver ao tratamento e continuar a crescer.
“Os tratamentos contra o câncer geralmente dependem de células tumorais esmagadoras com danos no DNA”, disse Sears. “Se uma célula cancerígena for muito boa a reparar estes danos, pode sobreviver ao tratamento e continuar a crescer”.
Os investigadores descobriram que as células contendo uma forma activa e modificada de MYC podiam reparar danos no ADN de forma mais eficiente e tinham maior probabilidade de sobreviver a condições stressantes, incluindo a exposição a tratamentos que danificam o ADN.
Este efeito é particularmente pronunciado no cancro do pâncreas, uma das doenças mais mortais. Usando dados tumorais e células cancerígenas pancreáticas de pacientes, a equipe descobriu que os cânceres com alta atividade MYC também mostraram atividade aprimorada de reparo do DNA e foram associados a piores resultados para os pacientes.
As descobertas podem ajudar a explicar por que alguns tumores são resistentes à quimioterapia e à radiação. Os cancros provocados pelo MYC parecem ser capazes de reparar rapidamente os danos no ADN causados pelo tratamento, permitindo-lhes tolerar tratamentos que normalmente destruiriam as células tumorais.
“No câncer de pâncreas, o MYC parece ajudar os tumores a tolerar o estresse extremo”, disse Sears. “Esse estresse vem do rápido crescimento, do fornecimento insuficiente de sangue e da quimioterapia”.
Visando o MYC em futuros tratamentos de câncer
O estudo também apoia os esforços contínuos da OHSU para desenvolver tratamentos direcionados ao MYC, algo que os cientistas antes pensavam que não poderia ser feito de forma eficaz.
O MYC há muito é rotulado como “invencível” porque sua estrutura torna difícil para os medicamentos se ligarem a ele com segurança sem afetar as células saudáveis. No entanto, os investigadores acreditam que o papel recentemente descoberto do MYC na reparação do ADN pode fornecer uma forma mais precisa de atingir esta proteína.
“MYC é um dos dois oncogenes mais importantes em todos os cancros humanos”, disse Sears. “Se pudéssemos interferir no papel do MYC no reparo do DNA – sem interromper tudo o que o MYC faz nas células saudáveis – poderíamos tornar as células cancerígenas mais suscetíveis ao tratamento”.
Os pesquisadores da OHSU já estão estudando um inibidor de MYC de primeira classe em um ensaio de “janela de oportunidade”. No estudo de curto prazo, pacientes com câncer de pâncreas avançado fizeram biópsias antes e depois de receberem um medicamento chamado OMO-103. O objetivo é entender melhor como o bloqueio do MYC altera os tumores em pacientes reais.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Câncer dos Institutos Nacionais de Saúde sob os números de prêmio NCI U01CA294548, U01CA224012, U01CA278923, R01CA186241, R01CA287672, R21CA263996, o Second Defense Center, UK Awards L. Endowed Chair e o Knight Cancer Institute Stipend Award. Os autores também agradecem ao OHSU Advanced Light Microscopy Core e ao Flow Cytometry Shared Resource apoiados pelo OHSU Knight Cancer Institute pelo suporte técnico.
