Os cientistas biomédicos estão a correr para identificar genes que causam doenças, na esperança de que estas descobertas conduzam a tratamentos que visem os genes certos e ajudem o corpo a restaurar a saúde.
Quando um gene defeituoso é o responsável, o caminho para a compreensão do problema pode ser bastante simples. No entanto, muitas condições são muito mais complexas. Nestes casos, múltiplos genes, às vezes milhares, entram em jogo, e descobrir a sua relação com a doença torna-se mais difícil.
Um novo método de mapeamento do genoma poderia tornar este desafio mais tratável. em um natureza No estudo, investigadores do Instituto Gladstone e da Universidade de Stanford utilizaram uma estratégia ampla para testar o impacto de cada gene numa célula, ligando doenças e outras características aos sistemas genéticos subjacentes que os moldam. Os mapas resultantes podem resolver questões biológicas intrigantes e destacar genes com maior probabilidade de serem alvos úteis para novas terapias.
“Agora podemos observar cada gene no genoma e entender como cada um afeta um tipo específico de célula”, disse o pesquisador sênior de Gladstone, Alex Masson, Ph.D., Connie e Bob Lurie, diretor do Instituto Gladstone-UCSF de Imunologia Genômica e co-líder do estudo. “Nosso objetivo é usar esta informação como um mapa para obter novos insights sobre como certos genes influenciam características específicas”.
Encontrando o “porquê” por trás do risco genético
Durante anos, os cientistas confiaram fortemente em “estudos de associação de todo o genoma”, que examinam o ADN de milhares de pessoas para encontrar ligações estatísticas entre diferenças genéticas e características, incluindo o risco de doenças. Estes esforços produziram enormes conjuntos de dados, mas traduzir estes sinais em explicações biológicas claras pode ser difícil, especialmente para características afetadas por muitos genes.
“Mesmo com estes estudos, ainda existem enormes lacunas na compreensão da biologia das doenças a nível genético”, disse o primeiro autor Mineto Ota, M.D., Ph.D. Ota é pós-doutorado no laboratório de Masson Gladstone e no laboratório do cientista da Universidade de Stanford, Jonathan Pritchard, Ph.D. “Sabemos que muitas variantes estão associadas a doenças; simplesmente não entendemos por quê”.
Mineto o compara a um mapa com um ponto inicial e final claro, mas nenhuma rota conectando os dois.
“Para compreender características complexas, precisamos realmente de nos concentrar nas redes”, disse Pritchard, professor de biologia e genética em Stanford que co-liderou o estudo com Masson. “Como pensamos sobre a biologia quando milhares de genes com muitas funções diferentes influenciam uma característica?”
Combinando experimentos celulares com grandes dados populacionais
Para aprofundar esse problema cibernético, os pesquisadores extraíram informações de dois bancos de dados.
Um conjunto de dados vem de linhas celulares de leucemia humana, comumente usadas para estudar as características dos glóbulos vermelhos. Num trabalho anterior, um investigador do MIT que não esteve envolvido no estudo desligou cada gene da linha celular, um de cada vez, e acompanhou como a perda do gene alterava a actividade genética.
A equipe de Marson combinou então esses resultados com dados do UK Biobank, que incluem as sequências do genoma de mais de 500 mil pessoas. Ohta procurou indivíduos portadores de mutações genéticas que reduzissem a função genética e, portanto, alterassem os glóbulos vermelhos.
Juntando estas duas fontes, os investigadores podem construir um mapa detalhado da rede de genes que influenciam as características dos glóbulos vermelhos. A imagem que surgiu mostra uma paisagem genética muito complexa. Dessa forma, eles podem ver o ponto de partida, o destino e as intrincadas conexões entre eles.
Eles também descobriram que alguns genes afetam múltiplos processos biológicos simultaneamente, enfraquecendo algumas atividades e aumentando outras. Um exemplo é o SUPT5H, um gene associado à beta talassemia, uma doença sanguínea que perturba a produção de hemoglobina e pode levar à anemia moderada a grave. Os pesquisadores vincularam o SUPT5H a três programas principais de células sanguíneas: produção de hemoglobina, ciclo celular e autofagia. Eles também mostraram como os genes afetaram cada programa, aumentando ou diminuindo a atividade genética.
“O SUPT5H regula todas as três principais vias que afetam a hemoglobina”, disse Pritchard. “Ele ativa a síntese de hemoglobina, retarda o ciclo celular e retarda a autofagia, que trabalham juntos para ter um efeito sinérgico”.
Por que este método de mapeamento é importante para a imunologia
Ser capaz de revelar as vias genéticas detalhadas que controlam a função celular poderia remodelar a biologia básica e o desenvolvimento de medicamentos.
Embora a equipe tenha identificado várias maneiras pelas quais as redes genéticas moldam o comportamento das células sanguíneas, a grande questão são as próprias ferramentas. A equipa de investigação, e provavelmente muitos outros cientistas, podem agora aplicar a mesma estratégia a outros tipos de células humanas para descobrir os padrões moleculares que contribuem para as doenças.
Para o laboratório de Masson, que se concentra nas células T e outras partes do sistema imunológico, a abordagem pode abrir a porta para mais descobertas.
“A grande maioria da carga genética associada a muitas doenças autoimunes, deficiências imunológicas e alergias está associada às células T”, disse Marson. “Estamos ansiosos para desenvolver mapas mais detalhados que nos ajudem a compreender verdadeiramente a arquitetura genética subjacente a estas doenças imunomediadas”.
O estudo, “Modelagem causal de efeitos genéticos de reguladores a programas e características”, foi publicado na edição de 10 de dezembro de 2025 da Nature. Os autores incluem: Mineto Ota, Jeffrey Spence, Tony Zeng, Emma Dann, Nikhil Milind, Alexander Marson e Jonathan Pritchard. Esta pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Simons Foundation, pelo Lloyd J. Old STAR Award, pelo Parker Institute for Cancer Immuntherapy, pelo Innovative Genomics Institute, pela Larry L. Hillblom Foundation, pelo Northern California JDRF Center of Excellence, pela Byers Family, K. Jordan, pela CRISPR Cancer Cure Initiative, pela Astellas Foundation for Metabolic Disorders Research, pela Chinese and Foreign Drug Discovery Science Foundation e pelo EMBO Postdoctoral Irmandade.
