Um tratamento que visa uma proteína associada ao envelhecimento pode restaurar a cartilagem perdida do joelho em ratos mais velhos e prevenir a artrite após lesões graves nas articulações, de acordo com um estudo liderado pela Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford.
Os pesquisadores também encontraram resultados encorajadores em tecidos humanos. Amostras coletadas durante a cirurgia de substituição do joelho começam a produzir nova cartilagem funcional após o tratamento.
As descobertas levantam a possibilidade de que os danos à cartilagem causados pelo envelhecimento ou pela osteoartrite possam um dia ser reparados com injeções locais ou medicamentos orais. Se for bem sucedida em humanos, esta abordagem poderá reduzir a necessidade de cirurgias de substituição do joelho e da anca.
Versões orais da terapia já estão sendo testadas em ensaios clínicos para fraqueza muscular relacionada à idade.
Visando as causas básicas da osteoartrite
A osteoartrite é a forma mais comum de artrite, afetando aproximadamente um em cada cinco adultos nos Estados Unidos. Esta doença destrói gradualmente a cartilagem articular, causando dor, rigidez e inchaço. Estima-se que sejam incorridos anualmente aproximadamente 65 mil milhões de dólares em custos directos com cuidados de saúde.
Os tratamentos atuais concentram-se no alívio da dor e, em casos graves, na cirurgia de substituição articular. Não existem medicamentos aprovados que possam retardar, interromper ou reverter o processo da doença subjacente.
O novo tratamento funciona bloqueando uma proteína chamada 15-PGDH, que os pesquisadores descrevem como “gerozima”. À medida que envelhecemos, estas proteínas tornam-se mais abundantes e contribuem para a diminuição da função dos tecidos em todo o corpo.
A equipe de pesquisa descobriu a gerozyme pela primeira vez em 2023. Pesquisas anteriores mostraram que o 15-PGDH desempenha um papel importante no declínio muscular relacionado à idade em camundongos. Quando os investigadores bloquearam esta proteína, os animais mais velhos ganharam massa muscular e resistência. Quando a proteína foi aumentada artificialmente em ratos jovens, os seus músculos tornaram-se mais fracos e menores.
Os cientistas também associaram o 15-PGDH à regeneração de ossos, nervos e células sanguíneas.
Diferentes tipos de regeneração de tecidos
Em muitos tecidos, a regeneração ocorre porque as células-tronco proliferam e se desenvolvem em novas células especializadas. A cartilagem parece funcionar de maneira diferente.
As células produtoras de cartilagem chamadas condrócitos parecem ser capazes de alterar a sua actividade genética e regressar a um estado mais jovem, em vez de dependerem de células estaminais.
“Esta é uma nova forma de regenerar tecidos adultos e tem uma promessa clínica importante para o tratamento da artrite causada pelo envelhecimento ou lesões”, disse Helen Blau, Ph.D., professora de microbiologia e imunologia. “Estávamos procurando células-tronco, mas elas claramente não estavam envolvidas. Isso é muito emocionante.”
Blau, diretor do Laboratório Baxter de Biologia de Células-Tronco e professor da Fundação Donald E. e Delia B. Baxter, e Nidhi Bhutani, Ph.D., professor associado de ortopedia, são autores seniores do estudo, que aparece em ciência. O instrutor ortopédico Mamta Singla, Ph.D., e o ex-bolsista de pós-doutorado Yu Xin (Will) Wang, Ph.D., são os autores principais. Wang é agora professor assistente no Sanford Burnham Institute, em San Diego.
Regeneração dramática da cartilagem
“Milhões de pessoas sofrem de dores e inchaço nas articulações à medida que envelhecem”, disse Butani. “Esta é uma enorme necessidade médica não satisfeita. Até agora, nenhum medicamento pode tratar diretamente a causa da perda de cartilagem. Mas este inibidor de gerozima causou a regeneração da cartilagem a uma taxa superior à relatada com qualquer outro medicamento ou intervenção.”
O corpo humano contém três formas principais de cartilagem. A cartilagem elástica fornece elasticidade a estruturas como o ouvido externo. A fibrocartilagem é resistente e absorvente de choque e é encontrada em locais como os discos intervertebrais entre as vértebras. A cartilagem hialina é lisa e permite que articulações como joelhos, quadris, ombros e tornozelos se movam livremente.
A osteoartrite danifica principalmente a cartilagem hialina, também conhecida como cartilagem articular.
À medida que as articulações envelhecem ou ficam danificadas ou sobrecarregadas pela obesidade, as células da cartilagem começam a produzir moléculas inflamatórias e a quebrar o colágeno, o principal componente estrutural da cartilagem. À medida que o colágeno desaparece, a cartilagem fica mais fina e macia. A inflamação desencadeia então a dor e o inchaço associados à osteoartrite.
Ao contrário de muitos outros tecidos, a cartilagem articular raramente se repara. Embora os investigadores tenham identificado células estaminais no osso que podem dar origem à cartilagem, células semelhantes ainda não foram identificadas com sucesso na cartilagem articular.
Por que os pesquisadores estão preocupados com o 15-PGDH
Os primeiros trabalhos do laboratório Blau mostraram que a prostaglandina E2 é crítica para o funcionamento das células-tronco musculares. A proteína 15-PGDH decompõe a prostaglandina E2.
Quando os investigadores inibiram o 15-PGDH ou aumentaram os níveis de prostaglandina E2, os músculos, nervos, ossos, cólon, fígado e tecido sanguíneo danificados em ratos jovens regeneraram-se de forma mais eficiente.
A equipe de pesquisa queria saber se o mesmo mecanismo afetava o envelhecimento da cartilagem.
Quando compararam a cartilagem de ratos jovens e velhos, descobriram que os níveis de 15-PGDH duplicaram com a idade.
Para testar esta ideia, os investigadores trataram ratos idosos com uma droga de pequena molécula que bloqueia a actividade do 15-PGDH. Alguns animais recebem injeções abdominais, permitindo que todo o corpo receba o tratamento. Outros receberam injeções diretamente na articulação do joelho.
Ambos os métodos produziram resultados surpreendentes. À medida que envelhecemos, a cartilagem, que se torna mais fina e menos funcional, torna-se mais espessa na superfície articular. Testes adicionais mostraram que o tecido regenerado era cartilagem hialina, o tipo necessário para o funcionamento saudável das articulações, em vez da fibrocartilagem menos eficaz.
“Ficamos surpresos com a extensão da regeneração da cartilagem em camundongos mais velhos”, disse Butani. “O efeito é notável.”
Prevenção da artrite após lesão do tipo LCA
Os pesquisadores também investigaram se o tratamento poderia proteger as articulações após lesões.
Eles usaram um modelo de rato que simula uma ruptura do ligamento cruzado anterior, uma lesão esportiva comum observada em atividades como futebol, basquete e esqui que envolvem paradas repentinas, giros ou saltos.
Embora as lesões do LCA possam ser reparadas com cirurgia, cerca de metade das pessoas afetadas desenvolverão osteoartrite na articulação lesionada dentro de cerca de 15 anos.
Os ratos que receberam um inibidor de Gerozyme duas vezes por semana durante quatro semanas após a lesão tiveram muito menos probabilidade de desenvolver osteoartrite. Em comparação, os ratos não tratados apresentaram aproximadamente o dobro dos níveis de 15-PGDH dos ratos não lesionados e desenvolveram osteoartrite em 4 semanas.
Os ratos tratados também caminharam com mais normalidade e suportaram mais peso nos membros lesionados.
“Curiosamente, a prostaglandina E2 está associada à inflamação e à dor”, disse Blau. “Mas este estudo mostra que, em níveis biológicos normais, pequenos aumentos na prostaglandina E2 podem promover a regeneração”.
Reprogramando condrócitos envelhecidos
Uma análise mais detalhada dos condrócitos revela diferenças importantes entre articulações jovens e velhas.
As células cartilaginosas mais antigas têm maior probabilidade de ativar genes relacionados à inflamação e à conversão da cartilagem em osso. Eles eram menos propensos a expressar genes associados à formação saudável de cartilagem.
Este tratamento parece reverter muitas alterações relacionadas à idade.
Um grupo de condrócitos que produziu 15-PGDH e expressou genes envolvidos na degradação da cartilagem caiu de 8 para 3 por cento após o tratamento. O outro grupo foi associado a uma diminuição na produção de fibrocartilagem de 16% para 8%.
Ao mesmo tempo, a população celular envolvida na construção da cartilagem hialina e na manutenção da matriz extracelular aumentou de 22% para 42%.
No geral, os resultados mostram que o tratamento transforma a cartilagem num estado mais jovem e saudável, sem a necessidade de células estaminais ou progenitoras.
A cartilagem humana também responde
A equipe de pesquisa examinou então a cartilagem removida de pacientes submetidos à cirurgia de substituição total do joelho devido à osteoartrite.
Uma semana após o tratamento com um inibidor de 15-PGDH, havia menos células que degradam a cartilagem no tecido, e a atividade dos genes relacionados à degradação da cartilagem e à produção de fibrocartilagem foi reduzida. Essas amostras também começaram a produzir nova cartilagem articular.
“Este mecanismo é muito impressionante e realmente muda a nossa visão de como ocorre a regeneração dos tecidos”, disse Butani. “É claro que o grande número de células presentes na cartilagem está a alterar os seus padrões de expressão genética. Ao direcionar estas células para regeneração, podemos ter a oportunidade de ter um maior impacto clínico global.”
Blau acrescentou: “Um ensaio clínico de fase 1 de um inibidor de 15-PGDH para fraqueza muscular mostrou que ele era seguro e eficaz em voluntários saudáveis. Esperamos lançar ensaios semelhantes em breve para testar sua eficácia na regeneração da cartilagem. Estamos muito entusiasmados com este avanço potencial. Imagine regenerar a cartilagem existente e evitar a substituição de articulações”.
Pesquisadores do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute também contribuíram para o estudo.
A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 e R00NS120278), a Baxter Stem Cell Biology Foundation, a Li Ka Shing Foundation, o Stanford Cardiovascular Institute, a Galaxy Research Foundation, os Canadian Institutes of Health Research, a Baxter Stem Cell Biology Foundation, a Li Ka Shing Foundation, o Stanford Cardiovascular Institute, a Galaxy Research Foundation, os Canadian Institutes of Health Research e a Graduate School Medicine Postdoctoral Research and Research Fellowship.
Blau, Bhutani e vários coautores são inventores de um pedido de patente de Stanford para inibição de 15-PGDH para reparo de cartilagem e regeneração de tecidos, licenciado para Epirium Bio. Blau é cofundador da Myoforte/Epirium e possui ações e opções de ações na empresa.
