A química orgânica depende de regras estabelecidas há muito tempo que descrevem como os átomos se conectam, como as ligações químicas se formam e como as moléculas se formam. Esses princípios orientam a forma como os cientistas entendem as reações e prevêem o comportamento molecular. Embora muitas destas regras sejam consideradas verdades fixas, os investigadores da UCLA mostram que a química tem mais flexibilidade do que se pensava anteriormente.
Em 2024, uma equipe de pesquisadores liderada pelo químico da UCLA Neil Garg derrubou a regra de Brett, um princípio que existia há mais de um século. Esta regra afirma que as moléculas não podem formar ligações duplas carbono-carbono nas posições de “cabeça de ponte” (as junções dos anéis que unem as moléculas bicíclicas). Com base nesta descoberta, a equipa de Garg desenvolveu agora formas de criar estruturas ainda mais estranhas: moléculas em forma de gaiola chamadas cubenos e tetraciclones, que contêm ligações duplas muito invulgares.
Quando uma ligação dupla se recusa a permanecer estável
Na maioria das moléculas, os átomos conectados por ligações duplas estão dispostos em um arranjo planar. A equipe de Garg descobriu que esta geometria familiar não se aplica a cubenos e tetraciclones. Suas descobertas foram publicadas em química naturalmostrando que essas moléculas forçam ligações duplas em formas tridimensionais torcidas. Isto expande a gama de estruturas moleculares que os químicos podem imaginar e podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento futuro de medicamentos.
“Décadas atrás, os químicos encontraram forte apoio de que deveríamos ser capazes de produzir moléculas de alceno como esta, mas evitamos usar moléculas como cubenos e tetraciclones porque ainda estávamos muito acostumados a pensar nas regras dos livros didáticos de estrutura, ligação e reatividade em química orgânica, “disse o autor correspondente Garg, o Distinguished Professor de Química e Bioquímica Kenneth N. Trueblood na UCLA. “Mas acontece que quase todas essas regras deveriam ser consideradas diretrizes.”
Repensando a ligação química
As moléculas orgânicas normalmente contêm três tipos de ligações: ligações simples, ligações duplas e ligações triplas. As ligações duplas carbono-carbono são chamadas de alcenos e têm uma ordem de ligação 2, refletindo o número de pares de elétrons compartilhados entre os átomos de ligação. Num alceno típico, os carbonos adotam uma geometria triangular plana, formando uma estrutura plana em torno das ligações duplas.
Trabalhando em estreita colaboração com o químico computacional da UCLA Ken Houk, a equipe de Garg estudou moléculas que se comportavam de maneira diferente. Devido às suas formas compactas e tensas, a ordem de ligação das ligações duplas em cubenos e tetraciclones está mais próxima de 1,5 do que de 2. Esta ligação incomum surge diretamente de sua geometria tridimensional.
“O laboratório de Neil descobriu como fazer essas moléculas extremamente retorcidas, e os químicos orgânicos estão entusiasmados com os usos dessas estruturas únicas”, disse Hooker.
Por que as moléculas 3D são importantes para a medicina
A descoberta surge num momento em que os cientistas procuram ativamente novas moléculas tridimensionais para melhorar o design de medicamentos. Muitos medicamentos modernos dependem de formas complexas que interagem de forma mais precisa com alvos biológicos.
“Fazer cubenos e tetraciclones pode ter sido considerado algo bastante específico no século 20”, disse Garg. “Mas agora estamos começando a esgotar as possibilidades de estruturas convencionais e mais planas, e há uma necessidade maior de criar moléculas 3D rígidas e incomuns.”
Como as moléculas são feitas
Para gerar cubenos e tetraciclones, os pesquisadores primeiro sintetizaram compostos precursores estáveis. Esses precursores contêm um grupo silil, um grupo de átomos centrados em um átomo de silício e um grupo de saída próximo. Quando o precursor é tratado com um sal fluoreto, formam-se ciclones cúbicos ou tetraciclones no vaso reaccional.
Como essas moléculas são extremamente reativas, elas são imediatamente capturadas por outros reagentes. Este processo cria produtos químicos complexos e incomuns que são difíceis de fabricar usando métodos tradicionais.
Excessivamente cônico e altamente instável
Os pesquisadores dizem que a reação prossegue rapidamente porque os carbonos dos alcenos nos cubenos e tetraciclones são fortemente piramidados, em vez de achatados. Para descrever esta distorção extrema, a equipe introduziu o termo “hiperpiramidização”. Estudos computacionais mostram que as ligações nestas moléculas são invulgarmente fracas.
Cubenos e tetraciclones são altamente tensos e instáveis, o que significa que ainda não podem ser isolados ou observados diretamente. No entanto, uma combinação de evidências experimentais e modelagem computacional apoia a sua existência transitória durante a reação.
“A ordem dos títulos não é um, dois ou três, o que é muito diferente de como pensamos e ensinamos agora”, disse Garg. “O tempo dirá até que ponto isto é importante, mas os cientistas têm de questionar as regras. Se não ultrapassarmos os limites do conhecimento ou da imaginação, não poderemos desenvolver coisas novas.”
Impacto na futura descoberta de medicamentos
A equipe de Garg acredita que as descobertas podem ajudar os pesquisadores a projetar a próxima geração de medicamentos. Muitos novos candidatos a medicamentos têm formas tridimensionais mais complexas do que os medicamentos desenvolvidos há décadas. A mudança reflecte uma mudança mais ampla na forma como os cientistas pensam sobre medicamentos eficazes.
Os investigadores estão a constatar uma necessidade prática crescente de desenvolver novos blocos de construção moleculares para apoiar esforços cada vez mais complexos de descoberta de medicamentos.
Treinando a próxima geração de químicos
O estudo também destaca a abordagem criativa que tornou o curso de química orgânica de Garg o mais popular na UCLA. Muitos estudantes treinados em seu laboratório seguiram carreiras de sucesso na academia e na indústria.
“Três coisas são mais importantes no meu laboratório. Uma é avançar nos fundamentos do que sabemos. A segunda é fazer química que possa ser útil para outras pessoas e ter valor real para a sociedade”, disse ele. “O terceiro é treinar todas as pessoas realmente inteligentes que vêm para a UCLA para obter uma educação de classe mundial e depois vão para a academia, onde descobrem coisas novas e ensinam outras pessoas, ou para a indústria, onde fabricam drogas ou fazem outras coisas interessantes para beneficiar o nosso mundo.”
Autores do estudo e financiamento
Os autores do estudo incluem Jiaming Ding, Sarah French, Christina Rivera, Arismel Tena Meza e Dominick Witkowski, bolsistas de pós-doutorado e estudantes de pós-graduação do laboratório de Garg na UCLA, bem como Ken Houk, colaborador de longa data de Garg, especialista em química computacional e Distinguished Research Professor da UCLA.
A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde.
