A imunoterapia contra o câncer está remodelando o tratamento do câncer, treinando o sistema imunológico do corpo para reconhecer e atacar tumores. Os medicamentos inibidores do ponto de verificação imunológico que têm como alvo a via PD-1/PD-L1 produziram respostas duradouras em alguns pacientes e inspiraram otimismo sobre o controle duradouro do câncer. Para a maioria das pessoas, entretanto, esses tratamentos não proporcionam os mesmos benefícios. Os tumores podem se adaptar e desenvolver formas de escapar da detecção imunológica, limitando a eficácia dos tratamentos.
Este desafio levou os investigadores a olhar além do próprio tumor e a estudar mecanismos mais amplos de resistência imunitária. Os cientistas estão cada vez mais atentos à forma como o cancro suprime a actividade imunitária em todo o corpo, e não apenas no local do tumor. Uma área de interesse emergente envolve pequenas vesículas extracelulares (sEVs), minúsculas partículas liberadas pelas células cancerígenas que podem transportar moléculas imunossupressoras e enfraquecer as respostas imunológicas de maneiras que ainda não são totalmente compreendidas.
Estude como o PD-L1 é empacotado e distribuído
Para compreender melhor este processo, uma equipa de investigação da Fujita Health University, no Japão, liderada pelo professor Kunihiro Tsuchida, colaborou com colaboradores do Tokyo Medical University Hospital e da Tokyo Medical University. Seu objetivo era revelar como o PD-L1, uma proteína chave do ponto de controle imunológico, é carregado seletivamente em sEVs e determinar se essa via poderia servir como um alvo terapêutico.
O estudo foi publicado em relatório científicoé construído em torno de uma questão central sem resposta. “As células cancerosas liberam pequenas vesículas extracelulares contendo PD-L1, que se acredita reduzirem a eficácia das imunoterapias contra o câncer. No entanto, como o PD-L1 é classificado nessas vesículas ainda não está claro.” Resolver esse mistério tornou-se a base deste estudo.
Novos atores moleculares na resistência imunológica
Usando uma variedade de técnicas, incluindo biologia molecular e celular, testes bioquímicos e farmacológicos, amostras de pacientes e bioinformática, os pesquisadores identificaram o tipo ubiquitina 3 (UBL3) como um fator chave no controle de como o PD-L1 é direcionado para os sEVs.
Eles descobriram que o PD-L1 sofre uma modificação pós-traducional anteriormente desconhecida envolvendo o UBL3. Essa modificação ocorre por meio de ligações dissulfeto e difere do processo clássico de ubiquitinação. Outros experimentos mostraram que um aminoácido específico (cisteína 272) na região citoplasmática do PD-L1 é crítico para esta modificação.
Quando os níveis de UBL3 aumentam nas células cancerígenas, a quantidade de PD-L1 empacotada em sEVs aumenta dramaticamente, embora a quantidade total de PD-L1 dentro das células permaneça inalterada. Em contraste, a redução dos níveis de UBL3 resultou numa diminuição significativa de PD-L1 carregado nas vesículas e libertado fora da célula. Tomados em conjunto, estes resultados confirmam que o UBL3 desempenha um papel central na orientação do PD-L1 em sEVs.
As estatinas interferem nas principais vias de escape imunológico
Uma das descobertas mais surpreendentes surgiu quando a equipe examinou medicamentos que poderiam interferir nesse processo. Eles descobriram que as estatinas, amplamente utilizadas para reduzir o colesterol, bloqueiam fortemente as modificações do UBL3. Todas as estatinas usadas clinicamente testadas no estudo reduziram a atividade do UBL3, reduziram a modificação do PD-L1 e reduziram substancialmente o número de PD-L1 classificados como sEV.
Esses efeitos ocorrem em concentrações muito baixas do medicamento alcançáveis nos pacientes e não estão associados a efeitos tóxicos nas células. É importante ressaltar que amostras de sangue de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas mostraram um padrão semelhante. Entre os pacientes cujos tumores expressavam níveis elevados de PD-L1, aqueles que tomavam estatinas apresentavam níveis significativamente mais baixos de sEV contendo PD-L1 no sangue, em comparação com aqueles que não tomavam estatinas.
Análises adicionais de bioinformática mostraram que a expressão combinada de UBL3 e PD-L1 estava associada a resultados de sobrevivência em pacientes com câncer de pulmão. Esta descoberta destaca a potencial importância clínica desta via regulatória recém-descoberta.
O que isso significa para o tratamento do câncer
Tomados em conjunto, estes resultados ajudam a explicar porque é que os inibidores do checkpoint imunológico falham frequentemente e apontam para formas práticas de melhorar o seu desempenho. O estudo revela um mecanismo oculto pelo qual as células cancerígenas espalham o PD-L1 imunossupressor através de vesículas extracelulares, permitindo que os tumores atenuem as respostas imunitárias muito para além do seu ambiente imediato.
A ligação desta via às estatinas é particularmente importante porque estes medicamentos são amplamente utilizados, baratos e geralmente seguros. Isto aumenta a probabilidade de que os resultados da investigação possam ser traduzidos na prática clínica de forma relativamente rápida. Como observam os pesquisadores: “No longo prazo, esta pesquisa pode levar a imunoterapias contra o câncer mais eficazes e mais acessíveis. Poderia ajudar mais pacientes a se beneficiarem da terapia de checkpoint imunológico, melhorando a sobrevivência e a qualidade de vida no mundo real”.
Novos alvos para superar a resistência à imunoterapia
Em resumo, este estudo demonstra que a modificação conduzida pelo UBL3 promove o empacotamento de PD-L1 em sEVs, e que as estatinas podem interromper este processo e reduzir os níveis circulantes de PD-L1 imunossupressores. Ao identificar o transporte de PD-L1 associado a vesículas como um fator modificável de evasão imunológica, este estudo abre um novo caminho promissor para abordar a resistência à imunoterapia contra o câncer. Adicionar uma estatina a uma estratégia de tratamento combinado pode fornecer uma abordagem simples e escalonável para melhorar os resultados em pacientes que recebem inibidores do ponto de controle imunológico.
