Algumas doenças genéticas, incluindo fibrose cística, hemofilia e doença de Tay-Sachs, envolvem múltiplas mutações genéticas no DNA do corpo. Mesmo duas pessoas com a mesma condição podem ter conjuntos diferentes de mutações. Devido a esta complexidade, é extremamente difícil criar terapias genéticas que funcionem amplamente para todos os pacientes com uma determinada doença.
Novo avanço na edição genética mais eficiente
Cientistas da Universidade do Texas em Austin desenvolveram um método de edição genética mais preciso e eficiente que pode corrigir simultaneamente múltiplas mutações causadoras de doenças em células de mamíferos. A técnica também reparou com sucesso mutações relacionadas à escoliose em embriões de peixe-zebra.
A nova abordagem é alimentada por retromeros, elementos genéticos originalmente descobertos em bactérias que as ajudam a combater infecções virais. Os investigadores usaram agora retrossomas pela primeira vez para corrigir mutações associadas a doenças em vertebrados, levantando uma nova esperança para o desenvolvimento de novas terapias genéticas para doenças humanas.
“Muitos métodos existentes de edição genética estão limitados a uma ou duas mutações, o que deixa muitas pessoas para trás”, disse o estudante de pós-graduação da Universidade do Texas, Dr. Biotecnologia da Natureza. “Minha esperança, e minha motivação, é desenvolver uma tecnologia de edição genética que seja mais inclusiva para pessoas que possam ter mais mutações causadoras de doenças, e que o uso de retrossomos seja capaz de estender esse impacto a uma população mais ampla de pacientes”.
Buffington liderou a pesquisa com o professor de biociências moleculares da UT, Ilya Finkelstein, e foi apoiado pela Retronix Bio e pela Welch Foundation.
Substitua DNA defeituoso por sequências saudáveis
Os sistemas baseados em retrogênio podem substituir longos trechos de DNA defeituoso por DNA saudável. Isto significa que um único “pacote” de retroviron pode potencialmente corrigir muitas mutações dentro do mesmo trecho de DNA, em vez de visar um defeito específico de cada vez.
“Esperamos democratizar a terapia genética criando ferramentas prontas para uso que possam curar um grande grupo de pacientes ao mesmo tempo”, disse Finkelstein. “Isso deve tornar seu desenvolvimento mais viável economicamente e mais simples do ponto de vista regulatório, porque você só precisa da aprovação do FDA”.
Embora os retrovirons já tenham sido utilizados em células de mamíferos, as tentativas anteriores foram muito ineficientes, corrigindo apenas cerca de 1,5% das células-alvo. O método da equipe da UT Austin melhorou muito essa eficiência, inserindo com sucesso DNA saudável em aproximadamente 30% das células-alvo. Os pesquisadores acreditam que, à medida que a tecnologia se desenvolve, esse número pode aumentar ainda mais.
Outra vantagem importante é que o sistema de transcrição reversa pode ser entregue nas células como RNA encapsulado em nanopartículas lipídicas. Essas nanopartículas são projetadas especificamente para superar muitos dos problemas de entrega enfrentados pelos sistemas tradicionais de edição de genes.
A tecnologia é usada na fibrose cística
A equipa de investigação está actualmente a adaptar a sua abordagem para tratar a fibrose cística (FC), uma doença potencialmente fatal causada por mutações no gene CFTR. Essas mutações fazem com que o muco se acumule nos pulmões, levando a infecções crônicas e danos pulmonares de longo prazo.
A Universidade do Texas em Austin recebeu recentemente uma subvenção da Emily’s Entourage, uma organização sem fins lucrativos dedicada a encontrar tratamentos para aproximadamente 10% dos pacientes com FC que não beneficiam dos tratamentos actuais. Os investigadores estão a começar a estudar a substituição de regiões defeituosas do gene CFTR em modelos de laboratório que simulam sintomas de FC e, subsequentemente, em células das vias respiratórias derivadas de pacientes.
“As técnicas tradicionais de edição genética funcionam melhor com mutações únicas e a otimização é cara, por isso as terapias genéticas tendem a concentrar-se nas mutações mais comuns”, disse Buffington. “Mas há mais de mil mutações que podem causar FC. Não é economicamente viável para uma empresa desenvolver uma terapia genética para três pessoas. Com a nossa abordagem baseada em retrons, podemos cortar toda a região defeituosa e substituí-la por uma saudável, o que poderia potencialmente afectar uma porção muito maior da população com FC.”
Outra subvenção da Cystic Fibrosis Foundation apoiará trabalhos semelhantes visando a região do gene CFTR, que contém as mutações mais comuns causadoras de FC.
Além de Buffington e Finkelstein, a equipe de pesquisa inclui Hung-Che Kuo, Kuang Hu, You-Chiun Chang, Kamyab Javanmardi, Brittney Voigt, Yi-Ru Li, Mary E. Little, Sravan K. Devanathan, Blerta Xhemalçe e Ryan S. Gray. O seu trabalho marca um passo importante para tornar as terapias genéticas mais adaptáveis, eficientes e inclusivas para pacientes que enfrentam doenças genéticas complexas.
