O fentanil se tornou uma das drogas mais mortais nos Estados Unidos. O fentanil e os opioides sintéticos relacionados matam mais pessoas todos os anos do que os acidentes de carro e a violência armada juntos. Em doses elevadas, estes medicamentos perturbam o funcionamento normal do cérebro e suprimem os sinais que controlam a respiração, muitas vezes levando a overdoses fatais. Embora o medicamento possa reverter a overdose, deve ser administrado rapidamente para ser eficaz.
Os pesquisadores da Scripps Research estão agora explorando uma estratégia muito diferente. Em vez de tratar uma overdose após uma overdose, eles desenvolveram uma vacina experimental projetada para impedir que o fentanil chegue ao cérebro.
As descobertas foram publicadas em revista de química medicinalmostrando que a vacina pode não só fornecer proteção contra o próprio fentanil, mas também contra uma variedade de “medicamentos exclusivos” relacionados ao fentanil. Estas versões modificadas são frequentemente concebidas para aumentar a potência ou ajudar os fabricantes a evitar a detecção e regulamentação.
“Este estudo mostra-nos que não temos de continuar a perseguir cada nova droga sintética que surge”, disse o autor principal Kim Janda, professor de química na Scripps Research. “Ao treinar o sistema imunitário para reconhecer toda a classe de fentanil – e não apenas uma única estrutura – podemos ficar à frente dos traficantes de drogas ilegais.”
Nova maneira de prevenir o fentanil
Os cientistas passaram anos trabalhando em vacinas que desencadeiam a produção de anticorpos que podem se ligar ao fentanil no sangue antes que ele afete o cérebro. O laboratório de Janda já desenvolveu vacinas candidatas contra fentanil e heroína.
No entanto, a maioria dos projetos de vacinas depende do próprio medicamento ou de moléculas muito semelhantes a ele para treinar o sistema imunológico. Esta abordagem apresenta dois desafios principais. Em primeiro lugar, os medicamentos envolvidos são estritamente regulamentados, o que dificulta a investigação e o desenvolvimento. Em segundo lugar, a resposta imunitária tende a ser altamente específica, o que significa que só pode reconhecer o medicamento exacto utilizado na vacina.
“À medida que o panorama do fentanil evolui, os fabricantes de medicamentos do mercado negro continuam a introduzir novas versões para contornar as regulamentações e evitar a detecção em testes de rastreio padrão”, disse Janda. “Precisamos de contramedidas que possam atingir todas essas variantes futuras simultaneamente, em vez de apenas uma variante de cada vez.”
Testando projetos de vacinas não convencionais
Em pesquisas anteriores, a equipe de Janda desenvolveu uma forma modificada de fentanil que mantém seus efeitos analgésicos, ao mesmo tempo que elimina muitos dos efeitos colaterais prejudiciais da droga. No novo estudo, os pesquisadores investigaram se moléculas relacionadas poderiam servir de base para uma vacina.
Esta molécula compartilha algumas características com o fentanil, mas tem uma estrutura central fundamentalmente diferente.
“Quando começámos a testar esta molécula como ingrediente de vacina, honestamente não sabíamos se funcionaria”, disse Arran Stewart, investigador do laboratório de Janda e primeiro autor do estudo. “A sabedoria convencional diz que, para que o sistema imunológico reconheça o fentanil, é necessário usar algo que se pareça com o fentanil. Estamos fazendo o oposto.”
Para testar a ideia, a equipe anexou a molécula modificada a uma proteína transportadora e deu aos ratos quatro doses da vacina durante oito semanas.
Os resultados surpreenderam os pesquisadores. O sistema imunológico não precisa corresponder exatamente à estrutura do fentanil, mas em vez disso produz anticorpos que reconhecem características moleculares mais amplas compartilhadas por muitos compostos relacionados ao fentanil.
Ampla proteção contra variantes do fentanil
Quando os cientistas avaliaram os anticorpos contra vários medicamentos desenvolvidos com fentanil, as vacinas mostraram a ampla proteção que esperavam.
Esses anticorpos reconhecem fortemente o fentanil, bem como diversas variantes perigosas, incluindo carfentanil, branco chinês, acetofentanil e furofentanil. Eles também não se ligam aos opioides médicos comumente usados, como morfina, oxicodona, remifentanil e alfentanil.
O efeito protetor também foi evidente em testes em animais. Os ratos que receberam a vacina mantiveram a respiração quase normal mesmo depois de tomarem doses de fentanil que normalmente causariam depressão respiratória grave.
Os investigadores também descobriram que os níveis de fentanil nos cérebros dos ratos vacinados eram cerca de 70% mais baixos do que os dos ratos não vacinados.
Potenciais aplicações futuras
A vacina ainda precisa passar por testes clínicos para determinar se é segura e eficaz em humanos. Mesmo assim, Janda acredita que a plataforma pode, em última análise, ajudar a proteger indivíduos em programas de recuperação de abuso de substâncias e outros que correm alto risco de exposição ao fentanil.
“O potencial de saúde pública aqui é enorme”, disse Janda. “Mas podemos conceber vacinas que reconheçam classes inteiras de medicamentos, e não apenas medicamentos isolados”.
O estudo, “Redefinindo o reconhecimento imunológico de drogas: estruturas moleculares radicalmente reconfiguradas permitem ampla proteção semelhante ao fentanil”, foi de autoria de Janda, Stewart, Lisa Eubanks, Bin Zhou e Rachel Steinhardt da Scripps Research.
Este trabalho foi apoiado pela Shadek Family Foundation.
