À medida que as pessoas envelhecem, as suas células continuam a desenvolver novas mutações genéticas. Um estudo do Hospital Infantil de Boston foi publicado em céluladescobrindo uma reviravolta inesperada no processo. Os investigadores descobriram que a microglia, as células imunitárias do cérebro, acumula mutações em genes específicos que provocam o cancro. No entanto, estas mutações não causam cancro e podem, em vez disso, contribuir para o desenvolvimento da doença de Alzheimer.
O estudo foi liderado pelo Dr. Christopher Walsh, chefe da Divisão de Genética e Genômica do Hospital Infantil de Boston e investigador do Howard Hughes Medical Institute. Os colaboradores incluem a Dra. Alice Eunjung Lee e o Dr. August Yue Huang, também da Divisão de Genética e Genômica. Todos os três são professores da Harvard Medical School e membros associados do Broad Institute do MIT e de Harvard.
A equipe disse que as descobertas podem fornecer novas maneiras de diagnosticar e tratar a doença de Alzheimer.
“Descobrimos que, de certa forma, a doença de Alzheimer é um pouco como o cancro – impulsionado pelas mesmas mutações que causam cancros no sangue, como o linfoma e a leucemia”, disse Walsh. “Isso é útil porque temos muitos medicamentos anticâncer, alguns dos quais podem ser úteis no tratamento da doença de Alzheimer”.
Mutações genéticas causadoras de câncer encontradas no cérebro de Alzheimer
Para investigar, os investigadores analisaram 149 genes causadores de cancro em amostras de tecido cerebral de 190 pacientes com Alzheimer e compararam-nos com amostras de 121 cérebros saudáveis.
As amostras da doença de Alzheimer continham mais alterações de DNA de uma única letra do que tecidos saudáveis. Muitas destas alterações foram repetidas nos mesmos cinco genes causadores de cancro, mostrando que a microglia estava a acumular mutações num conjunto específico de genes.
Microglia atua como equipe de limpeza do cérebro. Essas células limpam os detritos e ajudam a eliminar as células infectadas, danificadas ou mortas. Os cientistas há muito que acreditam que, ao contrário de muitas outras células imunitárias que circulam pela corrente sanguínea, as micróglias permanecem confinadas ao cérebro e não atravessam a barreira hematoencefálica.
Uma ligação inesperada entre as células sanguíneas e o cérebro
Mutações encontradas na microglia estão frequentemente associadas a cânceres no sangue. Esta observação levou os investigadores a procurar a mesma mutação em amostras de sangue de pacientes com Alzheimer.
Eles não esperavam encontrá-los.
Em vez disso, as células sanguíneas do mesmo paciente com Alzheimer apresentavam as mesmas mutações relacionadas ao câncer.
“Esta é na verdade uma descoberta muito inesperada que sugere um mecanismo completamente novo para a patogênese da doença de Alzheimer”, disse Huang. “Essas descobertas significam que as células imunológicas com mutações cancerígenas no sangue podem entrar no cérebro e causar doenças”.
Como as células imunológicas mutadas pioram a doença de Alzheimer
Os pesquisadores propõem que o envelhecimento ou lesões enfraquecem a barreira hematoencefálica, permitindo que as células imunológicas do sangue entrem no cérebro. Uma vez lá, essas células podem se transformar em células semelhantes à microglia.
Ao mesmo tempo, aglomerados de proteínas que se acumulam no cérebro fazem com que a microglia prolifere e responda. As células biologicamente favorecidas têm maior probabilidade de se expandir, incluindo células semelhantes à micróglia que carregam mutações relacionadas ao câncer.
Os investigadores sugerem que estas células mutantes podem criar um ambiente mais inflamatório e destrutivo do que a microglia saudável. Como resultado, os neurônios próximos podem ser danificados e morrer, levando à progressão da doença de Alzheimer.
O potencial de novos testes e tratamentos para Alzheimer
A descoberta poderá eventualmente levar a novas formas de detectar o risco de Alzheimer.
“Como é difícil obter tecido cerebral de pacientes vivos, testes de triagem genética utilizando amostras de sangue poderiam ser desenvolvidos para testar se uma pessoa carrega essas mutações e corre maior risco de desenvolver a doença de Alzheimer”, disse Li.
Em uma pesquisa de acompanhamento publicada como pré-impressão no bioRxiv, Huang e Li encontraram mais evidências que apoiam essa ligação. A sua análise mostrou que as mutações causadoras do cancro detectadas em amostras de sangue aumentaram o risco da doença de Alzheimer, independentemente do APOE4, um factor de risco genético bem estabelecido para a doença de Alzheimer.
A pesquisa foi conduzida em colaboração com a Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai. O financiamento foi fornecido pelo Howard Hughes Medical Institute, pelo National Institute on Aging, pelo NIH Common Fund através do Consórcio Somatic Chimera in Human Tissue (SMaHT) e pela Suh Kyungbae Foundation (SUHF).
