Cientistas da Universidade de Stanford descobriram pistas importantes sobre por que o cérebro se deteriora com a idade. A sua investigação aponta para um mau funcionamento no sistema de produção de proteínas das células, um processo que parece desencadear disfunções generalizadas associadas ao declínio cognitivo e a doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer.
O estudo foi publicado em ciênciaque se concentra em como o envelhecimento perturba a “proteostase” ou homeostase das proteínas. Este sistema ajuda as células a construir, manter e processar proteínas corretamente. Quando a proteostase falha, as proteínas danificadas podem acumular-se em aglomerados prejudiciais que interferem no funcionamento normal do cérebro.
As descobertas fornecem uma das explicações mais claras sobre por que os cérebros envelhecidos são cada vez mais vulneráveis a doenças e ao declínio mental, disseram os pesquisadores.
“Sabemos que muitos processos se tornam mais desregulados com o envelhecimento, mas realmente não entendemos os princípios moleculares básicos do envelhecimento”, disse a autora do estudo Judith Frydman, presidente Donald F. Kennedy da Escola de Humanidades e Ciências de Stanford. “Nosso novo estudo começa a fornecer uma explicação mecanicista para um fenômeno generalizado no envelhecimento: aumento da agregação e disfunção na produção de proteínas”.
Um peixinho com uma grande pista sobre o envelhecimento
Para estudar o que está acontecendo no cérebro envelhecido, os pesquisadores recorreram ao killifish turquesa, peixe sem guelras. Estes peixes de cores vivas, nativos das piscinas temporárias de água doce da savana africana, têm vida extremamente curta e desenvolvem rapidamente uma série de problemas relacionados com a idade, tornando-os ideais para investigação sobre envelhecimento.
Como os ratos e outros mamíferos envelhecem muito mais lentamente, o estudo das causas biológicas do envelhecimento pode levar anos. O Killifish permite que os cientistas observem o mesmo processo em um período de tempo muito mais rápido.
A equipa de investigação comparou peixes juvenis, adultos e velhos, examinando muitos aspectos da produção de proteínas nas células cerebrais. Eles mediram os níveis de aminoácidos, RNA de transferência, RNA mensageiro (mRNA), proteínas e outros componentes envolvidos na produção de proteínas celulares.
Como a produção de proteínas começa a entrar em colapso
A proteostase depende de um equilíbrio cuidadoso entre a produção de proteínas e a remoção de proteínas danificadas. Também ajuda a evitar que as proteínas se dobrem incorretamente e se unam para formar agregados tóxicos. Esses aglomerados de proteínas estão intimamente ligados a doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer.
O laboratório de Friedman passou anos estudando como as células mantêm a homeostase das proteínas em organismos simples, como leveduras e lombrigas. As novas descobertas sugerem que mecanismos de envelhecimento semelhantes ocorrem em vertebrados mais complexos, como os killifish e os humanos.
“À medida que envelhecemos, surgem problemas misteriosos em vários níveis – mecânico, celular e orgânico – mas um denominador comum é que todos esses processos são mediados por proteínas”, disse Friedman. “Este estudo confirma que durante o envelhecimento, a maquinaria central que produz as proteínas começa a sofrer problemas de qualidade”.
Os pesquisadores atribuíram o problema a um estágio específico da síntese protéica conhecido como alongamento da tradução. Durante este processo, os ribossomos movem-se ao longo da cadeia de mRNA e montam proteínas adicionando um aminoácido de cada vez.
Nos cérebros de peixes mais velhos, os ribossomos muitas vezes param ou colidem uns com os outros. Esses “engarrafamentos” moleculares reduzem a produção de proteínas saudáveis e aumentam a agregação de proteínas.
“Nossos resultados demonstram que mudanças na velocidade do movimento do ribossomo ao longo dos mRNAs podem ter efeitos profundos na homeostase das proteínas e destacam a natureza da ‘regulação’ das velocidades de alongamento da tradução por diferentes mRNAs durante o envelhecimento”, disse Jae Ho Lee, co-primeiro autor do artigo e pós-doutorado no laboratório Frydman. Atualmente é professor assistente na Stony Brook University.
Resolvendo outro mistério do envelhecimento
A descoberta também pode ajudar a explicar outra característica intrigante do envelhecimento, conhecida como “desacoplamento transcricional de proteínas”. Em organismos envelhecidos, as alterações nos níveis de ARNm muitas vezes não correspondem às alterações nos níveis de proteínas, embora o ARNm carregue as instruções necessárias para construir proteínas.
A equipe de Stanford descobriu que interrupções na síntese de proteínas relacionadas ao envelhecimento, envolvendo especificamente os ribossomos, poderiam explicar por que essa desconexão ocorre.
Muitas das proteínas afetadas por estas disfunções estão envolvidas na manutenção da estabilidade do genoma e da integridade celular. À medida que estes sistemas enfraquecem, surgem disfunções mais amplas relacionadas com o envelhecimento.
“Mostrar que os processos de produção de proteínas perdem fidelidade com a idade fornece uma razão potencial para explicar por que todos os outros processos começam a funcionar mal à medida que envelhecemos”, disse Friedman. “É claro que a chave para resolver o problema é entender por que as coisas dão errado. Caso contrário, você estará apenas tateando no escuro.”
Potenciais novos alvos para a doença de Alzheimer e declínio cognitivo
Os investigadores planeiam agora investigar se a disfunção dos ribossomas contribui diretamente para doenças neurodegenerativas em humanos, e se as terapias destinadas a melhorar a produção de proteínas podem ajudar a proteger o envelhecimento do cérebro.
Eles estão particularmente interessados em explorar se o aumento da eficiência da tradução ou a melhoria do controle de qualidade do ribossomo poderiam restaurar um equilíbrio proteico mais saudável nas células cerebrais e potencialmente retardar o declínio cognitivo.
“Este trabalho fornece novos insights sobre a biogênese, função e homeostase das proteínas e fornece novos alvos potenciais para intervenção em doenças relacionadas ao envelhecimento”, disse Lee.
A equipe também está estudando como esses processos moleculares influenciam a expectativa de vida e o envelhecimento cognitivo em múltiplas espécies.
Frydman é professor de biologia na Faculdade de Humanidades e Ciências e professor de genética na Faculdade de Medicina, e é membro do Stanford Bio-X, do Stanford Cancer Institute e do Wu Tsai Neuroscience Institute, e membro do corpo docente da Sarafan ChEM-H. Friedman também é codiretor do Centro Paul F. Glenn para Biologia do Envelhecimento da Universidade de Stanford. Trabalho adicional no laboratório Friedman sobre os mecanismos do envelhecimento neuronal humano e sua conexão com a doença de Alzheimer é financiado pela Knight Brain Resilience Initiative.
