Pesquisadores do National Institutes of Health (NIH) descobriram novos detalhes sobre como os medicamentos para perda de peso GLP-1, como a semaglutida, afetam as células cerebrais, revelando um processo de sinalização interna que os cientistas estão apenas começando a entender. Descobertas baseadas em experimentos em ratos revelam por que os efeitos dessas drogas variam de pessoa para pessoa e por que seus efeitos tendem a diminuir com o tempo.
Os agonistas do receptor GLP-1, incluindo medicamentos como Ozempic e Wegovy, são conhecidos por ajudar a reduzir o apetite e promover a perda de peso. Os cientistas também identificaram regiões cerebrais associadas a estes efeitos. Até agora, porém, pouco se sabia sobre o que acontece dentro dos neurônios alvo dessas drogas.
“Sabemos muito pouco sobre o que exatamente acontece dentro dos neurônios visados por essas drogas. Ao nos aprofundarmos nos mecanismos, estamos começando a responder a algumas dessas questões”, disse o co-autor Andrew Lutas, Ph.D., pesquisador do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK) do NIH.
Sinais das células cerebrais relacionados à perda de peso
A equipe de pesquisa usou imagens de fluorescência para monitorar como a semaglutida afetava o tecido cerebral vivo em camundongos. O trabalho foi liderado pela primeira autora Claire Gao, Ph.D., pós-doutoranda no Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (NIGMS) do NIH.
Ao bloquear ou remover moléculas sinalizadoras específicas dentro dos neurônios, os cientistas podem determinar quais vias celulares desempenham o maior papel na perda de peso.
As suas experiências mostraram que os efeitos da semaglutida dependiam em grande parte do aumento dos níveis de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) na região posterior, uma parte do cérebro envolvida na regulação do apetite. No entanto, cada neurônio não responde de forma idêntica.
“Este não é um fenômeno de tudo ou nada. Observamos um continuum de respostas de AMPc entre as células”, disse o co-autor Michael Krashes, Ph.D., pesquisador sênior do NIDDK.
Por que alguns efeitos do GLP-1 desaparecem com o tempo
Os investigadores descobriram que quando a semaglutida estava presente, alguns neurónios mantinham níveis mais elevados de AMPc durante períodos de tempo mais longos. Outros neurônios mostraram apenas um aumento transitório. Segundo os autores, algumas células podem reduzir a resposta do receptor GLP-1 ao internalizar ou quebrar o seu receptor.
A equipe também testou se esses sinais poderiam ser prolongados. Usando o medicamento roflumilaste para bloquear a PDE4, uma enzima que decompõe o AMPc, eles conseguiram obter mais neurônios para produzir uma resposta mais duradoura.
Esta descoberta levanta a possibilidade de que futuros tratamentos com GLP-1 possam permanecer eficazes por mais tempo, reduzindo potencialmente a frequência com que os pacientes necessitam de injeções. Os cientistas também acreditam que este tipo de regulação do AMPc pode eventualmente ajudar as pessoas a superar o patamar de perda de peso que é comum com os medicamentos GLP-1. Os investigadores alertam que são necessárias mais pesquisas antes que estas possibilidades possam ser confirmadas.
Próximas etapas para pesquisa do GLP-1
Uma limitação do estudo é que os pesquisadores só podem observar a sinalização intracelular no tecido cerebral por algumas horas de cada vez. A equipe espera usar técnicas mais recentes em estudos futuros para rastrear como as drogas GLP-1 afetam os neurônios ao longo de dias ou até semanas.
Essas descobertas fornecem uma compreensão mais profunda da química cerebral por trás dos medicamentos GLP-1 e podem ajudar a orientar o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para perda de peso no futuro.
