Pesquisadores da Helmholtz-Universität München, Ludwig-Maximilians-University Munich (LMU) e várias instituições colaboradoras criaram um sistema de inteligência artificial (IA) que é capaz de mapear mudanças relacionadas a doenças em todo o corpo de camundongos com detalhes em nível celular. Usando uma nova plataforma chamada MouseMapper, a equipe descobriu inflamação generalizada e danos neurológicos até então desconhecidos associados à obesidade.
O estudo também encontrou padrões moleculares semelhantes em tecidos humanos, sugerindo que aspectos importantes dos danos neurológicos relacionados à obesidade podem ocorrer em ratos e humanos. Resultados de pesquisa publicados em revista natureza.
É bem sabido que a obesidade afeta mais do que apenas o peso corporal e o metabolismo. Pode alterar a atividade imunológica, danificar estruturas neurais e remodelar tecidos por todo o corpo, aumentando assim o risco de doenças como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral, neuropatia e câncer. Apesar desses efeitos amplos, os cientistas ainda não possuem as ferramentas para estudar detalhadamente as alterações relacionadas às doenças em todo o corpo intacto.
Para responder a este desafio, uma equipe de pesquisa liderada pelo Professor Ali Ertürk, Diretor do Instituto Helmholtz de Inteligência Biológica de Munique (iBIO) em Munique e Professor da Universidade de Munique, desenvolveu o MouseMapper. Esta estrutura de inteligência artificial usa algoritmos de aprendizagem profunda baseados em modelos subjacentes para analisar enormes conjuntos de dados de imagens de corpo inteiro.
O sistema pode identificar e segmentar automaticamente 31 tipos de órgãos e tecidos, ao mesmo tempo que mapeia células nervosas e imunológicas em todo o corpo. Isto permitiu aos pesquisadores examinar como a doença afeta vários sistemas de órgãos simultaneamente em camundongos intactos.
Ying Chen, co-autor do estudo, disse: “O MouseMapper é construído sobre um modelo básico, o que significa que sua capacidade de generalização se estende muito além dos dados nos quais foi originalmente treinado”.
Ratos transparentes e imagens de corpo inteiro
Para construir o mapa corporal, os pesquisadores primeiro rotularam as células nervosas e imunológicas dos ratos usando marcadores fluorescentes que brilham sob um microscópio. Eles então usaram um método de limpeza de tecidos para tornar os ratos transparentes, preservando os sinais fluorescentes, permitindo aos cientistas ver profundamente o corpo sem cortar o tecido.
Em seguida, a equipe usou microscopia avançada de folha de luz para capturar imagens tridimensionais detalhadas de todo o mouse. Este processo produz um enorme conjunto de dados contendo dezenas de milhões de estruturas celulares de órgãos e tecidos de todo o corpo.
O MouseMapper então analisa automaticamente as imagens para identificar regiões anatômicas, redes neurais e agrupamentos de células imunológicas em todo o animal.
Esta abordagem permite aos pesquisadores identificar onde ocorre a inflamação e o dano tecidual em órgãos como tecido adiposo, músculos, fígado e nervos periféricos. Ao contrário dos métodos anteriores, os cientistas não precisam selecionar antecipadamente áreas específicas para estudar.
Obesidade associada a danos no nervo facial
Para explorar como a obesidade altera o corpo, os investigadores alimentaram ratos com uma dieta rica em gordura que produz obesidade e problemas metabólicos semelhantes aos observados em humanos.
Usando o MouseMapper, a equipe de pesquisa encontrou mudanças generalizadas na organização das células imunológicas e na estrutura neural por todo o corpo. Uma das descobertas mais surpreendentes envolve o nervo trigêmeo, um importante nervo facial responsável pela sensação facial e algumas funções motoras.
Em camundongos obesos, os ramos e terminações nervosas desses nervos sensoriais são significativamente reduzidos, indicando função neurológica prejudicada. Testes comportamentais apoiaram esta conclusão, mostrando que os ratos obesos responderam menos à estimulação sensorial do que os ratos magros.
Os pesquisadores então se concentraram no gânglio trigêmeo, que contém os corpos celulares dos neurônios sensoriais da face. Através da análise proteômica espacial, eles identificaram alterações moleculares associadas à inflamação e remodelação neural.
É importante ressaltar que muitas das mesmas assinaturas moleculares foram encontradas no tecido nervoso trigêmeo de pessoas obesas. Isto sugere que as alterações neurologicamente relacionadas observadas em ratos também podem ocorrer em humanos.
“Revelamos alterações estruturais e moleculares anteriormente desconhecidas no gânglio trigeminal e nos seus ramos faciais, e a mesma assinatura molecular é conservada no tecido humano. Tais descobertas simplesmente não poderiam ter sido feitas estudando um órgão de cada vez”, disse a Dra. Doris Kaltenecker, cientista sênior do Instituto Helmholtz para Diabetes e Câncer (IDC) em Munique e primeira autora do estudo.
Novas ferramentas para estudar doenças complexas
Os pesquisadores acreditam que o MouseMapper pode se tornar uma ferramenta importante para estudar doenças que afetam muitos sistemas orgânicos simultaneamente, incluindo diabetes, câncer, doenças neurodegenerativas e doenças autoimunes.
Ao contrário das abordagens anteriores que se concentravam em um único tecido ou órgão, o MouseMapper fornece um sistema integrado de análise de corpo inteiro que pode identificar pontos críticos de doenças em todo o organismo.
A equipe também disponibilizou on-line o conjunto de dados sistêmicos para que pesquisadores de todo o mundo possam explorar mudanças em órgãos e tecidos relacionadas à obesidade.
“Nosso objetivo é criar uma estrutura abrangente para compreender como as doenças afetam o corpo como um sistema interconectado”, disse Ali Ertürk. “Nossa visão de longo prazo é construir gêmeos digitais verdadeiramente realistas de camundongos saudáveis e doentes: mapas em nível de célula que possamos consultar, perturbar e rastrear in silico. Isso nos permitirá identificar as primeiras mudanças causadas pela doença, projetar intervenções para preveni-las e acelerar a descoberta de novos tratamentos, reduzindo ao mesmo tempo o número de experimentos físicos que precisamos realizar.”
Este trabalho foi apoiado pelo Conselho Europeu de Pesquisa (Consolidator Grant CALVARIA para A. Ertürk; concessão 949017 para M. Rohm), a Fundação Alemã de Pesquisa (DFG) sob a Estratégia de Excelência Alemã dentro do Cluster de Neurologia de Sistemas de Munique (SyNergy, ID 390857198, EXC 2145), DFGGFBA95 (GFBA 2145), DFG 2145), DFGFBA 21952 296 (P03), apoiado pelo Collaborative Research Center CRC 1744, Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa (colaboração NATON, 01KX2121 e HIVacToGC), Vascular Dementia Research Foundation, Nomis Heart Mapping Project Grant (Nomis Foundation), Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, Edith-Stlmland, Mr. (para D. Kaltenecker) e Conselho de Bolsas da China (para Y. Chen).
