À primeira vista, a doença de Alzheimer e o cancro podem parecer ter pouca sobreposição. Um destrói gradualmente a memória e a cognição, enquanto o outro destrói o corpo através do crescimento celular descontrolado. No entanto, os cientistas do MUSC Hollins Cancer Center descobriram uma conexão biológica inesperada.
Sua nova pesquisa é publicada em pesquisa sobre câncersugerindo que uma proteína intimamente ligada à doença de Alzheimer também pode aumentar a força do sistema imunológico. A descoberta poderá abrir a porta a novas formas de tratar o cancro, doenças neurodegenerativas e o declínio relacionado com a idade.
O paradoxo da doença de Alzheimer e do câncer
Durante anos, os investigadores notaram algo estranho nos dados populacionais: as pessoas diagnosticadas com a doença de Alzheimer parecem ter um risco muito menor de desenvolver cancro. Este padrão incomum despertou o interesse do Dr. Besim Ogretmen, diretor associado de ciência básica da Hollings, e ele e sua equipe começaram a descobrir a explicação biológica por trás disso.
O epidemiologista Dr. Kalyani Sonawane liderou o esforço para verificar essa correlação. A sua equipa examinou cinco anos de dados de inquéritos representativos a nível nacional e encontrou evidências surpreendentes: adultos com mais de 59 anos com doença de Alzheimer tinham 21 vezes menos probabilidade de desenvolver cancro do que aqueles sem doença de Alzheimer.
Embora a conexão seja clara, a causa subjacente não é. Que mecanismos biológicos poderiam explicar por que estas duas doenças parecem funcionar em direções opostas?
compensações biológicas
Através de uma série de experiências, os investigadores localizaram um culpado familiar: a beta-amilóide, uma proteína conhecida por formar placas prejudiciais no cérebro de pacientes com Alzheimer. Eles descobriram que o beta amilóide tem dupla personalidade, dependendo de onde atua. No cérebro, danifica os neurônios, mas no sistema imunológico parece fortalecer as células imunológicas.
A beta-amilóide interfere em um processo de reciclagem celular chamado mitofagia, que normalmente remove as mitocôndrias danificadas (a parte da célula produtora de energia). No cérebro, impedir esta limpeza pode levar à acumulação de mitocôndrias defeituosas, libertando toxinas e desencadeando a morte neuronal, agravando a perda de memória e o declínio cognitivo.
Em contraste, quando a beta amilóide afeta as células do sistema imunológico chamadas células T, os resultados são revertidos. Ao limitar a mitofagia, permite que mais mitocôndrias permaneçam funcionais, fornecendo às células T energia adicional para aumentar a sua atividade anticancerígena.
“Descobrimos que o peptídeo amilóide que é prejudicial aos neurônios do Alzheimer na verdade beneficia as células T do sistema imunológico”, disse Ogretmen. “Ele rejuvenesce as células T, tornando-as mais protetoras contra tumores”.
Rejuvenescer o sistema imunológico
Para explorar isto ainda mais, a equipa transplantou mitocôndrias de células T de pacientes com Alzheimer em células T senescentes de indivíduos sem a doença. A mudança é significativa.
“As células T antigas começam a funcionar novamente como células T jovens e ativas. Esta é uma descoberta incrível porque apresenta uma maneira totalmente nova de pensar sobre o rejuvenescimento do sistema imunológico.”
As descobertas também sugerem que a beta-amilóide causa câncer de outra maneira – ao esgotar o fumarato, uma pequena molécula produzida pelas mitocôndrias durante a produção de energia. O ácido fumárico atua como um freio, evitando que a mitofagia fique fora de controle. Quando os níveis de fumarato caem, as células reciclam muitas mitocôndrias saudáveis, causando perda de força.
“Quando você esgota o fumarato, a mitofagia aumenta mais”, explica Ogretmen. “O fumarato não se liga mais às proteínas envolvidas neste processo, então as proteínas se tornam mais ativas e induzem mais mitofagia. É como um ciclo de feedback de reforço.”
Nas células T, o fumarato ajuda a regular esse equilíbrio. Quando os investigadores administraram fumarato a células T senescentes em ratos e tecidos humanos, encontraram níveis mais baixos de mitofagia. Ao proteger as mitocôndrias, o fumarato fornece às células do sistema imunológico mais energia para combater o câncer. A descoberta de que o ácido fumárico resgata as células T senescentes da perda mitocondrial excessiva e aumenta a sua atividade antitumoral sugere outra forma de proteger a saúde imunológica.
Amplas implicações para o câncer e o envelhecimento
Em conjunto, estas descobertas esclarecem por que razão as pessoas com doença de Alzheimer têm menos probabilidades de desenvolver cancro e como esta protecção pode ser explorada. Em vez de atacar diretamente os tumores, esta investigação aponta para uma nova geração de terapias que poderão recarregar o próprio sistema imunitário.
Uma abordagem é o transplante mitocondrial, que fornece às células T envelhecidas “usinas de energia” frescas e saudáveis para restaurar a sua capacidade de proteção contra doenças. Outra estratégia é manter ou restaurar os níveis de fumarato para proteger as mitocôndrias e aumentar a atividade antitumoral das células T.
As aplicações potenciais no câncer são vastas. O rejuvenescimento das células T através do transplante de mitocôndrias saudáveis poderia melhorar os tratamentos existentes, como a terapia com células CAR-T. A equipe de Ogretmen solicitou a patente da descoberta, destacando seu potencial como um novo tipo de terapia. Medicamentos ou suplementos à base de fumarato podem prolongar ainda mais a vida útil e a energia das células imunológicas mais antigas, protegendo as mitocôndrias. Estes podem ser usados em conjunto com a imunoterapia para manter a força das células T durante o tratamento.
Além do câncer, essas abordagens poderiam ajudar a retardar a senescência imunológica de forma mais ampla. As mitocôndrias desgastam-se naturalmente com o tempo e protegê-las pode ajudar os idosos a combater infecções e a manterem-se saudáveis. Mais pesquisas sobre os efeitos duplos da beta-amilóide também poderiam informar futuros tratamentos para doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, encontrando maneiras de isolar seus efeitos imunológicos protetores sem danificar o cérebro.
Para os Ogretmen, estas novas descobertas destacam o poder do trabalho em equipa e sublinham a colaboração entre os programas de investigação de Hollins em biologia, imunologia e prevenção do cancro.
“Este é um verdadeiro esforço de equipe”, enfatizou. “Estamos orgulhosos de que especialistas de diferentes áreas tenham se reunido para fazer essas descobertas. Este estudo demonstra como as descobertas em uma área podem abrir portas inesperadas em outra.”
