Cientistas da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford descobriram uma molécula natural que parece imitar alguns dos efeitos de perda de peso da semaglutida, uma droga amplamente conhecida como Ozempic. Em estudos com animais, a molécula reduziu o apetite e o peso, evitando vários efeitos colaterais comuns, como náusea, prisão de ventre e perda muscular.
A molécula, chamada BRP, funciona através de vias biológicas diferentes, mas relacionadas, e ativa diferentes populações de neurônios no cérebro. Isso sugere que pode oferecer uma maneira mais precisa de controlar o apetite e o metabolismo.
“Os receptores visados pela semaglutida não são encontrados apenas no cérebro, mas também no intestino, no pâncreas e em outros tecidos”, disse Katrin Svensson, Ph.D., professora assistente de patologia. “É por isso que o Ozempic tem uma ampla gama de efeitos, incluindo retardar o movimento dos alimentos através do trato digestivo e reduzir os níveis de açúcar no sangue. Em contraste, o BRP parece agir especificamente no hipotálamo, que controla o apetite e o metabolismo”.
Svensson é o autor sênior do estudo, publicado em naturezaTambém cofundou uma empresa que planeja iniciar testes clínicos em humanos em um futuro próximo. A autora principal do estudo é a cientista pesquisadora sênior Dra. Laetitia Coassolo.
Como a inteligência artificial levou a esta descoberta
A descoberta baseou-se fortemente na inteligência artificial para classificar um grande grupo de moléculas chamadas pró-hormônios. Estas moléculas são inicialmente inativas, mas podem ser cortadas em pedaços menores chamados peptídeos, alguns dos quais atuam como hormônios e influenciam processos como o metabolismo no cérebro e no corpo.
Como cada pró-hormônio pode ser clivado de muitas maneiras diferentes, a identificação de hormônios peptídicos úteis usando métodos laboratoriais tradicionais é extremamente desafiadora. Os pesquisadores muitas vezes têm dificuldade em distinguir essas raras moléculas de sinalização dos muitos fragmentos inativos produzidos durante a degradação normal das proteínas.
Para restringir a sua pesquisa, a equipa concentrou-se numa enzima chamada pró-hormona convertase 1/3, que cliva proteínas em locais específicos e tem sido implicada na obesidade. Um produto bem conhecido desse processo é o peptídeo 1 semelhante ao glucagon, ou GLP-1, que ajuda a regular o apetite e o açúcar no sangue. A semaglutida funciona imitando o GLP-1.
“Peptide Predictor” identifica milhares de candidatos
Em vez de confiar nos métodos tradicionais de análise de proteínas, os pesquisadores desenvolveram uma ferramenta de computador chamada “Peptide Predictor”. O algoritmo examina todos os 20.000 genes codificadores de proteínas humanas para determinar onde os pró-hormônios podem ser clivados em peptídeos.
A equipe então se concentrou nas proteínas secretadas fora da célula, que são características-chave do hormônio e contêm vários pontos potenciais de clivagem. Isto reduziu a lista original de hormônios adequados para testes adicionais para 373.
“Este algoritmo é absolutamente fundamental para os nossos resultados”, disse Svensson.
O sistema prevê 2.683 peptídeos possíveis com base nessas proteínas. Os pesquisadores selecionaram 100 deles, incluindo o GLP-1, e testaram como eles afetavam as células cerebrais cultivadas em laboratório.
Peptídeos minúsculos com efeitos poderosos
Como esperado, o GLP-1 aumentou significativamente a atividade neuronal. No entanto, um péptido mais pequeno (constituído por apenas 12 aminoácidos) produziu uma resposta mais forte, com um aumento de dez vezes na actividade em comparação com as células de controlo.
Este peptídeo é denominado BRP em homenagem à sua molécula parental BPM/neuroespecífico 2 induzido por ácido retinóico ou BRINP2 (peptídeo relacionado a BRINP2).
Estudos em animais mostram diminuição do apetite e perda de gordura
Quando testado em camundongos magros e miniporcos (que refletem mais de perto o metabolismo humano e os padrões alimentares do que os camundongos), o BRP reduziu significativamente a ingestão de alimentos. Uma injeção antes da alimentação pode reduzir o consumo em até 50% em uma hora.
Em camundongos obesos, as injeções diárias durante 14 dias resultaram em uma perda média de peso de 3 gramas, principalmente de gordura. Em comparação, os ratos não tratados ganharam cerca de 3 gramas de peso no mesmo período. A tolerância à glicose e à insulina também melhorou nos animais tratados.
É importante ressaltar que os animais não apresentaram alterações no movimento, na ingestão de água, no comportamento semelhante à ansiedade ou na digestão. Análises adicionais confirmaram que o BRP atua através de vias cerebrais e metabólicas diferentes do GLP-1 ou da semaglutida.
Uma abordagem mais direcionada para perda de peso
Os investigadores estão agora a trabalhar para identificar os receptores específicos que interagem com o BRP e compreender melhor a sua função no corpo. Eles também estão explorando maneiras de expandir seus efeitos para que possa ser usado mais facilmente se for eficaz em humanos.
“A falta de medicamentos eficazes para tratar a obesidade em humanos tem sido um problema há décadas”, disse Svensson. “Nenhum medicamento que testamos antes pode igualar a capacidade da semaglutida de reduzir o apetite e o peso. Estamos muito ansiosos para saber se é seguro e eficaz em humanos”.
Cooperação e financiamento
Os cientistas envolvidos no estudo eram da Universidade da Califórnia, Berkeley; a Universidade de Minnesota; e a Universidade da Colúmbia Britânica. O financiamento veio dos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 e GM113854) e de vários programas da Universidade de Stanford, da American Heart Association, da Carlsberg Foundation e da Wu Tsai Alliance for Human Performance.
Svensson e Coassolo estão listados como inventores de patentes relacionadas aos peptídeos BRP para o tratamento de distúrbios metabólicos. Svensson é cofundador da Merrifield Therapeutics.
