Por mais de uma década, os cientistas testaram com grande esperança um grupo de medicamentos contra o câncer conhecidos como inibidores de BET. A ciência por trás deles parece forte. Muitos tumores dependem de oncogenes que são ativados com a ajuda de proteínas de bromodomínio e domínio terminal (BET), portanto, o bloqueio dessas proteínas pode potencialmente retardar o crescimento do câncer. Em experiências de laboratório, esta abordagem funciona frequentemente. Mas em pacientes reais, os resultados são muito menos impressionantes, com benefícios limitados, efeitos colaterais significativos e nenhuma forma confiável de prever quem provavelmente responderá.
Agora, investigadores do Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética (MPI-IE) em Freiburg acreditam ter descoberto uma razão chave para a lacuna entre a teoria e a realidade. Suas descobertas também apontam para formas mais precisas de projetar tratamentos futuros.
Repensando as proteínas BET como alvos de drogas
Os inibidores BET são projetados para bloquear a característica comum que todas as proteínas BET usam para se ligar à cromatina, a estrutura compacta do DNA e das proteínas nas quais os genes são armazenados e controlados. A ideia é simples. Se você impedir que essas proteínas se liguem à cromatina, poderá desligar os mecanismos que ativam os genes condutores do câncer.
Esta estratégia baseia-se na suposição principal de que todas as proteínas BET se comportam de forma semelhante. Uma nova pesquisa do laboratório de Asifa Akhtar mostra que esta hipótese não é verdadeira. A pesquisa mostra que duas importantes proteínas BET, BRD2 e BRD4, na verdade realizam tarefas diferentes em diferentes estágios de ativação genética.
BRD4 se envolve neste processo posteriormente. Ajuda a liberar a RNA polimerase II, a enzima que impulsiona a transcrição ativa dos genes. A maioria das terapias atuais concentra-se nesta etapa. Em contraste, o BRD2 atua mais cedo, ajudando a montar e organizar os componentes moleculares necessários para iniciar a transcrição.
O ‘gestor de estágio’ molecular por trás da ativação genética
Como o BRD2 e o BRD4 atuam em pontos diferentes, o bloqueio de ambos ao mesmo tempo, como muitos medicamentos existentes, interfere nas múltiplas etapas da ativação do gene. Isto pode levar a efeitos imprevisíveis e dependentes do contexto.
“Pense na ativação genética como uma produção teatral. O BRD2 prepara o cenário: montando adereços, figurinos e atores para garantir que os preparativos ocorram sem problemas. O BRD2 então envia um sinal de ‘vá’ ao ator BRD4 para iniciar a performance”, disse Asifa Akhtar, que liderou a pesquisa no MPI-IE. “As pesquisas anteriores concentraram-se quase exclusivamente no desempenho. Nossos dados mostram que o trabalho de programação anterior também é importante para a ativação genética”, explica Asifa Akhtar.
Durante muitos anos, o BRD2 foi considerado menos importante que o BRD4. Novas descobertas desafiam esta visão. Uma razão é como o BRD2 responde aos sinais dentro da célula. As enzimas MOF colocam etiquetas químicas chamadas acetilação de histonas na cromatina. Esses marcadores atuam como um sistema de orientação, indicando quais genes devem ser ativados e onde o BRD2 deve começar a funcionar.
O BRD2 é particularmente sensível a esses “marcadores”. Quando o MOF é removido, o BRD2 não consegue mais se ligar à cromatina, deixando outras proteínas BET praticamente inalteradas. “Essas descobertas apoiam um modelo no qual a cromatina acetilada cria uma plataforma que permite que proteínas reguladoras como o BRD2 se concentrem e preparem a maquinaria de transcrição quando necessário”, disse o primeiro autor Umut Erdogdu, do laboratório Akhtar.
O papel do agrupamento no controle genético
Além de reconhecer estes sinais, o BRD2 ajuda a organizar o layout físico da maquinaria de transcrição. Forma agrupamentos em sítios genéticos, reunindo os componentes necessários exatamente onde a transcrição precisa começar.
“Para entender a importância do agrupamento para a transcrição genética, removemos apenas a parte específica do BRD2 responsável pela formação dos agrupamentos, mantendo o restante da proteína”, explica Umut Erdogdu.
Os resultados foram dramáticos. Embora o BRD2 tenha permanecido no núcleo, a transcrição do gene diminuiu quase tanto quanto quando toda a proteína foi removida. “Isso sugere que o agrupamento não é um efeito colateral, mas uma característica funcional da regulação transcricional. Como um gerente de palco, o BRD2 garante que cada artista e cada peça de equipamento estejam no lugar antes da cortina subir”, diz Asifa Akhtar.
Rumo a um tratamento mais preciso do câncer
Esses insights apontam para novas direções para o desenvolvimento de medicamentos contra o câncer. Abordagens terapêuticas futuras poderiam concentrar-se nos papéis distintos do BRD2 e BRD4, em vez de bloquear amplamente todas as proteínas BET através das suas capacidades partilhadas de ligação à cromatina.
Ao direcionar essas proteínas de forma mais seletiva, os pesquisadores poderão criar tratamentos mais eficazes e previsíveis. Compreender como cada proteína promove a ativação genética pode ajudar a refinar estratégias para melhor combinar a biologia de diferentes tipos de câncer.
foco
- Por que alguns medicamentos contra o câncer não funcionam bem: Pesquisadores do Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética revelaram por que os inibidores de BET tiveram um desempenho ruim em ensaios clínicos, apesar das promessas iniciais.
- Duas proteínas, duas funções diferentes: A pesquisa mostra que as proteínas BET BRD2 e BRD4 desempenham papéis diferentes na ativação dos genes. Essa diferença fundamental ajuda a explicar por que colocá-los juntos pode não funcionar conforme o esperado.
- Caminhos para um melhor tratamento: A maioria dos medicamentos atuais bloqueia ambas as proteínas. Novas descobertas sugerem que direcionar o BRD2 e o BRD4 com mais precisão pode levar a tratamentos de câncer mais eficazes e previsíveis.
