Lecanemab, nome comercial Leqembi, é um anticorpo monoclonal para o tratamento da doença de Alzheimer que tem como alvo e remove placas amilóides prejudiciais, ao mesmo tempo que retarda o declínio cognitivo. Cientistas do VIB e KU Leuven revelaram agora exatamente como funciona. A sua investigação mostra que uma parte específica do anticorpo, chamada “fragmento Fc”, é crítica para activar a microglia (células imunitárias do cérebro), que então começa a limpar estes depósitos tóxicos. O estudo é o primeiro a explicar claramente como esta terapia funciona, abordando questões de longa data e fornecendo orientações para o desenvolvimento de tratamentos mais seguros e eficazes para a doença de Alzheimer. As descobertas foram publicadas na revista Nature Neuroscience.
“Nosso estudo é o primeiro a demonstrar claramente o papel desta terapia com anticorpos anti-amilóides na doença de Alzheimer. Mostramos que a eficácia desta terapia depende do fragmento Fc do anticorpo, que ativa a microglia para limpar eficazmente as placas amilóides”, disse a Dra. Giulia Albertini, co-autora do estudo. “O fragmento Fc atua como uma âncora para a microglia se fixar quando se aproxima da placa, de modo que essas células são reprogramadas para limpar a placa com mais eficiência”.
Doença de Alzheimer e o papel da microglia
Mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo têm a doença de Alzheimer, que é causada pelo acúmulo de placas amilóides no cérebro. Esses aglomerados de proteínas tóxicas podem danificar os neurônios e, em última instância, levar à demência. Embora a microglia enxameie naturalmente em torno dessas placas, muitas vezes elas são incapazes de removê-las com eficácia. Em resposta, os investigadores têm vindo a desenvolver tratamentos destinados a restaurar esta função imunitária essencial.
Terapêutica de Anticorpos e Fragmentos Fc
Lecanemab é uma das terapias aprovadas pela FDA projetada para atingir placas amilóides e retardar a progressão da doença. No entanto, os efeitos secundários limitam os seus benefícios globais e, até à data, o seu modo exato de ação permanece obscuro.
Os anticorpos são compostos de duas partes principais. Uma parte se liga a alvos específicos, como placas amilóides, enquanto a outra parte (o fragmento Fc) sinaliza o sistema imunológico. Os primeiros estudos sugeriram um papel da microglia na eliminação da placa, mas faltavam evidências diretas que ligassem a sua atividade à eficácia do lecanezumab. Alguns cientistas também propuseram que a placa pode ser removida sem o envolvimento do fragmento Fc. Uma equipe liderada pelo professor Bart De Strooper demonstrou que este segmento é essencial porque a microglia só responde quando está intacta e funcional.
Para estudar isso, os pesquisadores usaram modelos de camundongos especialmente projetados para a doença de Alzheimer, que incluíam micróglia humana. Isto permitiu-lhes observar de perto como o Lecanemab interage com as células imunitárias humanas e promove a eliminação da placa. Quando o fragmento Fc é removido, o anticorpo não tem mais efeito.
“O facto de termos utilizado micróglia humana num modelo experimental controlado é uma grande vantagem do nosso estudo. Isto permitiu-nos testar os anticorpos utilizados em pacientes e observar respostas humanas específicas com uma resolução sem precedentes”, acrescenta a co-autora Magdalena Zielonka.
Dentro do processo de eliminação de placas cerebrais
A equipe examinou então como a microglia ativada realmente removeu as placas amilóides neste modelo híbrido. Eles identificaram os principais processos celulares envolvidos nesta depuração, incluindo a fagocitose e a atividade lisossomal. Estes processos são desencadeados apenas quando o fragmento Fc está presente. Sem ele, a microglia permanece inativa.
Usando técnicas avançadas, como transcriptômica unicelular e espacial, os pesquisadores também identificaram padrões específicos de atividade genética na microglia associados à remoção eficiente da placa. Esse padrão envolve forte expressão do gene SPP1 e foi descoberto pelo NOVA-ST, método desenvolvido no laboratório Stein Aerts (VIB-KU Leuven).
Rumo a tratamentos mais seguros e eficazes para a doença de Alzheimer
Ao definir o programa microglial exacto responsável pela eliminação da placa, estes resultados apontam para novas estratégias para o tratamento da doença de Alzheimer. As terapias futuras poderão ativar diretamente a microglia sem depender de anticorpos.
“Isso abre a porta para futuras terapias que ativam a microglia sem a necessidade de anticorpos. Compreender a importância do fragmento Fc pode ajudar a orientar o projeto da próxima geração de medicamentos para o Alzheimer”, conclui o professor Bart De Strooper.
O estudo conduzido pelo Centro VIB-KU Leuven para Pesquisa do Cérebro e Doenças foi apoiado pelo Conselho Europeu de Pesquisa (ERC), pela Alzheimer’s Society of America, pela Flanders Research Foundation (FWO), pela Queen Elizabeth Medical Foundation for Neuroscience, pela Stichting Albert Onderzoek – Fondation Recherche Alzheimer (STOPALZHEIMER.BE), dois institutos de pesquisa em demência, o VIB e o Instituto de Pesquisa em Demência da Universidade de Londres, no Reino Unido.
