De acordo com a Associação de Alzheimer, estima-se que 7,2 milhões de americanos com 65 anos ou mais tenham a doença de Alzheimer. Os testes de diagnóstico atuais normalmente medem os níveis de duas proteínas – amiloide (Aβ) e tau fosforilada (p-tau) – no sangue ou no líquido espinhal. Embora estes biomarcadores sejam amplamente utilizados, eles podem não refletir completamente as primeiras alterações biológicas que ocorrem durante o desenvolvimento da doença.
Os pesquisadores da Scripps Research agora têm um tipo diferente de exame de sangue que se concentra em como as proteínas se dobram no sangue, e não na quantidade delas estão presentes. Suas descobertas foram publicadas em envelhecimento natural 27 de fevereiro de 2026 As diferenças estruturais em três proteínas plasmáticas estão intimamente relacionadas à condição da doença de Alzheimer, mostra a pesquisa. Estas mudanças permitem aos cientistas distinguir com precisão indivíduos cognitivamente normais daqueles com doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo leve (MCI). A abordagem poderia, em última análise, permitir que o diagnóstico e o tratamento começassem mais cedo.
“Muitas doenças neurodegenerativas são causadas por alterações na estrutura das proteínas”, disse o autor sênior John Yates, professor da Scripps Research. “A questão é: existem mudanças estruturais em uma proteína específica que poderiam ser usadas como marcadores preditivos?”
Interrupção do dobramento de proteínas e proteostase
Durante anos, a doença de Alzheimer esteve intimamente ligada ao acúmulo de placas amilóides e emaranhados de proteínas tau no cérebro. No entanto, os cientistas acreditam cada vez mais que a condição pode envolver uma falha mais ampla da proteostase, o sistema responsável por manter as proteínas dobradas corretamente e remover proteínas danificadas.
À medida que as pessoas envelhecem, o sistema torna-se menos eficiente. As proteínas têm maior probabilidade de se dobrarem incorretamente durante a produção ou manutenção. Com base nesta ideia, os investigadores propuseram que, se a homeostase das proteínas for perturbada no cérebro, alterações estruturais semelhantes também poderão ocorrer nas proteínas que circulam no sangue.
Analise mudanças estruturais nas proteínas do sangue
Para explorar esta possibilidade, a equipe examinou amostras de plasma de 520 participantes divididos em três grupos: adultos com cognição normal, indivíduos com comprometimento cognitivo leve e pacientes com diagnóstico de doença de Alzheimer.
Os cientistas usam a espectrometria de massa para determinar o quão expostos ou enterrados estão certos locais dentro de uma proteína, indicando mudanças em sua estrutura. Eles então aplicaram técnicas de aprendizado de máquina para identificar padrões associados aos estágios da doença.
Os resultados mostraram padrões claros em todos os grupos. À medida que a doença de Alzheimer progride, algumas proteínas do sangue tornam-se menos “abertas” na estrutura. Estas mudanças estruturais provaram ser mais informativas para determinar o estágio da doença do que simplesmente medir a concentração de proteínas.
Três proteínas ligadas à progressão do Alzheimer
Das muitas proteínas analisadas, três foram mais fortemente associadas a estados de doença. Estes são o C1QA, que desempenha um papel na sinalização imunológica; clusterina, que está envolvida no dobramento de proteínas e na remoção de amiloide; e apolipoproteína B, uma proteína que transporta gordura no sangue e contribui para a saúde dos vasos sanguíneos.
“A correlação é impressionante”, disse o coautor Casimir Bamberger, cientista sênior da Scripps Research. “Foi muito surpreendente que três locais de lisina altamente associados a estados de doença tenham sido encontrados em três proteínas diferentes”.
Mudanças nos locais dessas proteínas permitiram aos pesquisadores classificar os participantes como tendo cognição normal, MCI ou doença de Alzheimer com uma precisão geral de cerca de 83%. Ao comparar dois grupos diretamente, como indivíduos saudáveis versus pacientes com DCL, a precisão aumentou para mais de 93%.
Rastreando a doença de Alzheimer ao longo do tempo
Os três modelos de proteínas permaneceram confiáveis quando testados em um grupo independente de participantes e quando os pesquisadores analisaram amostras de sangue coletadas meses depois.
Em testes repetidos com meses de intervalo, o painel de especialistas determinou o estado da doença com cerca de 86% de precisão, refletindo as mudanças nos diagnósticos ao longo do tempo. Os escores estruturais também mostraram fortes correlações com resultados de testes cognitivos e correlações mais moderadas com medidas de atrofia cerebral por ressonância magnética.
Juntas, essas descobertas sugerem que a análise da estrutura das proteínas no sangue poderia complementar os testes existentes de amiloide e tau. Como esta abordagem se concentra nas mudanças estruturais relacionadas à biologia subjacente da doença, ela pode ajudar os pesquisadores a identificar os estágios da doença, monitorar a progressão e avaliar a eficácia dos tratamentos.
Aplicações futuras e próximos passos
“A detecção precoce de marcadores da doença de Alzheimer é absolutamente crítica para o desenvolvimento de tratamentos eficazes”, disse Yates. “Se o tratamento puder ser iniciado antes que danos significativos sejam causados, a memória de longo prazo poderá ser melhor preservada”.
Estudos maiores e períodos de acompanhamento mais longos são necessários para confirmar os resultados antes que o exame de sangue possa ser usado clinicamente. Os investigadores também estão a explorar se o mesmo método de análise estrutural pode ser aplicado a outras doenças, incluindo a doença de Parkinson e o cancro.
Além de Yates e Bamberger, os autores do estudo “As características estruturais das proteínas plasmáticas classificam os estados da doença de Alzheimer” incluem Ahrum Son, Hyunsoo Kim e Jolene K. Diedrich da Scripps Research; Heather M. Wilkins, Jeffrey M. Burns, Jill K. Morris e Robert Manrith, do Centro Médico da Universidade de Kansas, em San Diego.
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas RF1AG061846-01, 5R01AG075862, P30AG072973 e P30-AG066530).
