As poliaminas são moléculas naturais encontradas em todas as células vivas. Eles desempenham papéis cruciais em funções biológicas básicas, como crescimento e especialização celular. Nos últimos anos, os cientistas concentraram-se nestes compostos, especialmente na espermidina, pelo seu potencial de apoiar o envelhecimento saudável. Muitas vezes chamados de “protetores da idade”, foi demonstrado que eles estimulam a autofagia, um processo de reciclagem celular que remove componentes danificados. Este benefício depende em grande parte de uma proteína chamada fator de iniciação da tradução eucariótica 5A (eIF5A1).
Ao mesmo tempo, os investigadores observaram repetidamente níveis elevados de poliaminas em muitos tipos de cancro, onde estão associados ao crescimento agressivo do tumor. Esse contraste cria um quebra-cabeça científico. Como poderiam as mesmas moléculas que parecem prolongar a vida útil também estar ligadas ao câncer?
Os mistérios moleculares do metabolismo do câncer
Embora a associação entre poliaminas e cancro tenha sido reconhecida há muitos anos, os mecanismos detalhados subjacentes ao seu papel na progressão tumoral permanecem obscuros. Sabe-se que as células cancerígenas alteram o seu metabolismo, dependendo fortemente da glicólise aeróbica para a rápida produção de energia. No entanto, exatamente como as poliaminas influenciam esta mudança metabólica não é totalmente compreendida.
Para complicar ainda mais a situação, o eIF5A1 é totalmente funcional em células saudáveis normais. Uma proteína intimamente relacionada, eIF5A2, possui 84% de sua sequência de aminoácidos, mas tem sido implicada no desenvolvimento do câncer. Por que duas proteínas quase idênticas se comportam de maneira tão diferente tem sido uma questão importante sem resposta.
Análise proteômica em larga escala revela caminhos únicos
Para investigar, uma equipe liderada pelo Professor Associado Kyohei Higashi da Escola de Farmácia da Universidade de Ciências de Tóquio, no Japão, conduziu pesquisas aprofundadas usando métodos moleculares e proteômicos avançados. Suas descobertas foram publicadas na Science, Volume 301, Edição 8. revista de bioquímica. As descobertas ilustram como as poliaminas estimulam o crescimento de células cancerígenas através de vias biológicas associadas ao envelhecimento saudável.
Os pesquisadores usaram linhas celulares de câncer humano para estudar como as poliaminas afetam a produção e o metabolismo de proteínas. Eles primeiro usaram medicamentos para reduzir os níveis de poliamina e depois os restauraram adicionando espermidina. Este método permitiu medir diretamente os efeitos das poliaminas nas células cancerígenas. Eles usaram tecnologia proteômica de alta resolução para analisar alterações em mais de 6.700 proteínas.
Os seus resultados sugerem que as poliaminas promovem principalmente a glicólise, o processo de conversão rápida de glicose em energia, em vez de melhorar a respiração mitocondrial, que está mais intimamente associada ao envelhecimento saudável. A equipa de investigação também descobriu que as poliaminas aumentam os níveis de eIF5A2 e de cinco proteínas ribossómicas, incluindo RPS 27A, RPL36AL e RPL22L1, todas associadas à gravidade do cancro.
eIF5A1 e eIF5A2 em células normais e células cancerígenas
A comparação lado a lado de eIF5A1 e eIF5A2 fornece informações importantes. “A atividade biológica das poliaminas produzidas através do eIF5A difere entre o tecido normal e o tecido canceroso”, explicou o Dr. Higashi. “Em tecidos normais, o eIF5A1 é ativado por poliaminas e ativa as mitocôndrias através da autofagia. Em tecidos cancerígenos, a síntese de eIF5A2 é promovida por poliaminas e controla a expressão genética no nível translacional para promover a proliferação de células cancerígenas”.
Em outras palavras, as poliaminas podem desencadear efeitos muito diferentes dependendo da proteína que afetam. Em células saudáveis, eles apoiam a manutenção celular e a produção de energia. Nas células cancerosas, eles ajudam a impulsionar o crescimento rápido.
Como as poliaminas aumentam o eIF5A2
Outras experiências revelaram como as poliaminas aumentam os níveis de eIF5A2. Em condições típicas, a produção da proteína eIF5A2 é inibida por uma pequena molécula reguladora de RNA chamada miR-6514-5p. Os pesquisadores descobriram que as poliaminas interrompem esse freio natural, causando a produção de maiores quantidades de eIF5A2. Eles também mostraram que o eIF5A2 controla um conjunto de proteínas diferente do eIF5A1, reforçando a ideia de que essas duas proteínas semelhantes desempenham funções diferentes.
Implicações para o tratamento do câncer e segurança de suplementos
Estas descobertas têm implicações importantes para o tratamento do câncer e o uso de suplementos de poliamina. Os resultados destacam a importância do contexto biológico. Em tecidos saudáveis, as poliaminas podem proporcionar benefícios antienvelhecimento através do eIF5A1. No cancro ou tecido com risco de malignidade, a mesma molécula pode estimular o crescimento do tumor através do eIF5A2. Este duplo comportamento ajuda a explicar por que as poliaminas são tão difíceis de interpretar na investigação médica.
O estudo também identificou um novo alvo terapêutico promissor. Higashi comentou: “Nossos resultados revelam um papel importante para o eIF5A2, que é regulado pelas poliaminas e pelo miR-6514-5p, na proliferação de células cancerígenas, sugerindo que a interação entre o eIF5A2 e os ribossomos, que regula a progressão do câncer, é um alvo seletivo para a terapia do câncer”. Em teoria, visar especificamente o eIF5A2 poderia retardar os efeitos benéficos da interferência com o 15A2.
No geral, este estudo marca um progresso significativo na compreensão dos efeitos complexos e às vezes conflitantes das poliaminas. No futuro, os cientistas poderão ser capazes de conceber estratégias que retenham os efeitos positivos no envelhecimento saudável, reduzindo ao mesmo tempo o seu potencial para apoiar o desenvolvimento do cancro.
Esta pesquisa foi apoiada em parte por um subsídio para pesquisa científica (C) (nº 18K06652) da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência, pela Fundação Hamaguchi para a Promoção da Bioquímica e por uma bolsa de pesquisa colaborativa extramural do Instituto do Câncer da Universidade de Kanazawa, Japão.
