Uma das características mais marcantes do DNA é a sua precisão. As células leem instruções genéticas na forma de três letras chamadas códons, cada uma correspondendo a um aminoácido específico. Esses aminoácidos estão ligados entre si em uma ordem definida para formar proteínas, as moléculas que realizam a maioria das tarefas básicas da vida.
Pesquisadores da Universidade da Califórnia, Berkeley, descobriram agora um micróbio que desafia esta regra há muito aceita. As suas descobertas sugerem que pelo menos um micróbio pode tolerar ambiguidade no seu código genético, derrubando uma suposição central na biologia.
O organismo é um membro da archaea que produz metano. Trata uma sequência específica de três letras, geralmente um códon de parada que marca o final de uma proteína, de duas maneiras diferentes. Às vezes, as células param de construir proteínas. Outras vezes insere aminoácidos e continua. Isso produz duas proteínas diferentes baseadas nas mesmas instruções genéticas. Apesar desta explicação flexível, o micróbio Methanosarcina acetivorans parece funcionar normalmente, sugerindo que a vida pode operar num código ligeiramente impreciso.
Os cientistas acreditam que esta ambiguidade pode ter evoluído para permitir que os organismos inserissem um aminoácido raro chamado pirrolisina em enzimas que decompõem a metilamina, um composto comum no ambiente e no intestino humano.
“Objetivamente, a ambigüidade no código genético deveria ser prejudicial; você acaba com um conjunto aleatório de proteínas”, disse Dipti Nayak, professor assistente de biologia molecular e celular na Universidade da Califórnia, Berkeley. Anais da Academia Nacional de Ciências. “Mas os sistemas biológicos são mais ambíguos do que pensávamos, e esta ambiguidade é na verdade uma característica – não um bug.”
Por que o metabolismo da metilamina é importante
Archaea que consomem metilamina e algumas bactérias que podem ter a mesma capacidade desempenham papéis importantes na saúde humana. Quando as pessoas comem carne vermelha, o fígado converte certos subprodutos em N-óxido de trimetilamina, um composto ligado a doenças cardiovasculares. Os microrganismos que eliminam a metilamina antes de chegar ao fígado ajudam a limitar a produção desta molécula potencialmente prejudicial.
A descoberta também levanta a possibilidade de novas estratégias médicas. Algumas doenças genéticas são causadas por códons de parada prematuros em genes críticos, resultando em proteínas incompletas e não funcionais. Estas doenças são responsáveis por aproximadamente 10% das doenças genéticas, incluindo a fibrose cística e a distrofia muscular de Duchenne. Os pesquisadores especulam que tornar o códon de parada “vazado” levemente poderia permitir que as células produzissem proteína completa suficiente para aliviar os sintomas.
Como geralmente funciona o código genético
A informação genética armazenada no DNA é primeiro copiada para o RNA. O RNA é então lido pela maquinaria celular para montar proteínas. O RNA é composto de quatro letras químicas: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e uracila (U). Em quase todos os organismos estudados até hoje, cada códon de três letras especifica um aminoácido específico ou sinaliza o fim de uma proteína. O sistema de tradução segue esta relação um-a-um com estrita consistência.
Existem diferenças na vida. Alguns organismos atribuem aminoácidos diferentes a certos códons, alguns organismos usam mais do que os 20 aminoácidos padrão e vários códons podem corresponder ao mesmo aminoácido. Mesmo assim, tradicionalmente pensava-se que cada códon carregava apenas um significado.
“É essencialmente como um código”, disse Nayak. “Você está traduzindo algo de um idioma para outro, de nucleotídeos a aminoácidos.”
Os cientistas sabem há anos que muitas archaea podem produzir pirrolisina, dando-lhes 21 aminoácidos em vez dos habituais 20. Este módulo de construção adicional expande as suas capacidades bioquímicas.
“Agora você tem um novo aminoácido, o mundo é sua ostra”, disse ela. “Você pode começar a tentar códigos maiores. É como adicionar outra letra ao alfabeto.”
Os pesquisadores levantaram a hipótese de que esses organismos simplesmente reatribuíram o códon de parada UAG para representar a pirrolisina.
Códon de parada com dois significados
No novo estudo, Nayak e a ex-aluna Katie Shalvarjian pesquisaram uma variedade de archaea e descobriram que muitas linhagens produzem pirrolisina.
“Descobrimos que o maquinário necessário para produzir pirrolisina é difundido em archaea, particularmente nessas archaea metanogênicas que consomem aminas metiladas”, disse Shalvarjian, agora pós-doutorado no Laboratório Nacional Lawrence Livermore.
Ela queria entender como o transporte de 21 aminoácidos (em vez de 20) afetava esses organismos. Ao estudar como os metanógenos controlam a produção de pirrolisina, ela percebeu algo inesperado. O códon UAG nem sempre é traduzido como pirrolisina (Pyl).
“O códon UAG é como uma bifurcação na estrada; pode ser interpretado como um códon de parada ou um resíduo de pirrolisina”, disse Shalvarjian. “Pensámos que o facto de uma proteína existir principalmente na sua forma alongada ou truncada poderia constituir uma pista reguladora para a célula.”
Os pesquisadores procuraram sequências específicas ou sinais estruturais que pudessem determinar como o UAG é interpretado, mas não encontraram nenhum gatilho claro.
“Os metanógenos não recodificaram o UAG nem adicionaram nada de novo para torná-lo determinístico”, disse Nayak. “Eles oscilaram entre parar ou continuar adicionando esse novo aminoácido. Eles não conseguiram decidir. Eles apenas fizeram as duas coisas e parecia não haver nada de errado em fazer essa escolha aleatória.”
Evidências iniciais sugerem que a disponibilidade intracelular de pirrolisina pode influenciar os resultados. Quando os aminoácidos são abundantes, é mais provável que o UAG seja lido como pirrolisina e a proteína continua a crescer. Quando a pirrolisina é escassa, o mesmo códon atua como sinal de parada. Entre 200 e 300 genes neste organismo contêm UAG, o que significa que muitas proteínas podem ser produzidas em duas formas, dependendo das condições celulares.
“Isso realmente abre a porta para encontrar maneiras interessantes de controlar como as células interpretam os códons de parada”, disse Nayak.
A pesquisa foi apoiada pelo Searle Scholars Program, Rose Hill Innovator Grant, Beckman Young Investigator Award, Alfred P. Sloan Research Fellowship, Simons Foundation Marine Microbial Ecology and Evolution Early Career Investigator Award e Packard Science and Engineering Fellowship. Nayak também é pesquisador do Chan-Zuckerberg Biohub em São Francisco.
Outros coautores incluem Grayson Chadwick e Paloma Perez, da Universidade da Califórnia, Berkeley, e Philip Woods e Victoria Orphen, do Instituto de Tecnologia da Califórnia.
