Na maioria dos tumores sólidos, um grande número de células T reguladoras (Treg) leva a piores resultados. Essas células imunológicas normalmente atuam como freios ao sistema imunológico, o que significa que podem enfraquecer a capacidade do corpo de atacar o câncer.
O câncer colorretal é uma exceção rara e intrigante. Nesta doença, os tumores com mais células Treg estão frequentemente associados a uma sobrevida mais longa. Durante anos, os pesquisadores não entenderam por que esse padrão era tão diferente daqueles observados em outros tipos de câncer.
Um novo estudo realizado por pesquisadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) fornece agora uma explicação clara. As descobertas podem ajudar a melhorar a imunoterapia para a maioria dos pacientes com câncer colorretal e também podem ser aplicadas a cânceres que se desenvolvem em tecidos como pele, estômago, boca e revestimento da garganta.
A principal conclusão é que as células Treg não são todas iguais. De acordo com resultados publicados na revista científica imunidadeo mais importante não é apenas quantas células Treg estão presentes, mas de que tipo elas são.
“Ao contrário da maioria dos cancros, onde as células T reguladoras promovem o crescimento do tumor, no cancro colorrectal, descobrimos que existem na verdade dois subtipos diferentes de células Treg que desempenham papéis opostos – um suprime o crescimento do tumor e o outro promove o crescimento do tumor”, disse o co-autor sénior do estudo Alexander Rudensky, Ph.D., presidente do Programa de Imunologia do MSK. “São essas células Treg benéficas que desempenham um papel, o que enfatiza a necessidade de uma abordagem seletiva”.
Décadas de pesquisa levam a avanços
A pesquisa foi liderada pelo primeiro autor Xiao Huang, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Rudensky. Dan Feng, MD, PhD, ex-bolsista de oncologia médica do MSK, agora na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai; e Sneha Mitra, PhD, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório da bióloga computacional Christina Leslie, PhD, outra autora sênior do estudo.
Este trabalho baseia-se em mais de 20 anos de pesquisa do Dr. Rudensky, um dos maiores especialistas mundiais em células T reguladoras. Sua pesquisa ajudou a determinar que as células Treg mantêm “tolerância imunológica”. Isto significa que ajudam o sistema imunitário a distinguir ameaças prejudiciais de alvos inofensivos, evitando ataques desnecessários às células do próprio corpo, aos microrganismos benéficos e aos alimentos do dia-a-dia.
Com o tempo, seu laboratório também revelou como as células Treg são geradas, como funcionam e como influenciam o desenvolvimento do câncer.
Concentre-se no tipo mais comum de câncer colorretal
De acordo com a American Cancer Society, o câncer colorretal é a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer quando homens e mulheres são contados juntos.
Neste estudo, os investigadores concentraram-se nesta doença mais comum, que é responsável por aproximadamente 80 a 85 por cento de todos os cancros colorrectais. Esses tumores são estáveis em microssatélites (MSS) e apresentam bom reparo de incompatibilidades (MMRp), o que significa que seu DNA permanece relativamente estável. Infelizmente, este grupo de cancros muitas vezes não responde bem à imunoterapia com inibidores de checkpoint.
Os primeiros estudos no MSK mostraram que os inibidores de checkpoint podem ser muito eficazes contra tipos opostos de tumores. Cânceres com altos níveis de instabilidade de microssatélites (MSI-H) e deficiência de reparo de incompatibilidade (MMRd) muitas vezes podem ser tratados apenas com imunoterapia, permitindo que muitos pacientes evitem cirurgia, quimioterapia e radiação.
Dois tipos de células Treg com efeitos opostos
Para explorar como os cânceres colorretais comuns diferem, a equipe usou um modelo de camundongo desenvolvido no MSK que reflete de perto as alterações genéticas, o comportamento e o ambiente imunológico dos tumores colorretais humanos.
Eles descobriram que as células Treg associadas ao tumor se enquadravam em duas grandes categorias. Um grupo produz uma molécula sinalizadora ou citocina chamada interleucina 10 (IL-10). O outro não.
Ao remover seletivamente cada grupo numa série de experiências detalhadas, os investigadores encontraram diferenças claras na forma como estas células afetavam o crescimento do tumor.
As células Treg positivas para IL-10 ajudam a retardar o crescimento do tumor. Eles fazem isso reduzindo a atividade das células Th17, outro tipo de célula imunológica que produz interleucina 17 (IL-17). A IL-17 atua como um sinal de crescimento para tumores. Essas células Treg protetoras são mais comumente encontradas em tecidos saudáveis próximos a tumores.
Quando as células Treg positivas para IL-10 foram removidas, os tumores cresceram mais rapidamente.
As células Treg negativas para IL-10 têm o efeito oposto. Estas células suprimem poderosas defesas imunitárias, especialmente células T CD8+, conhecidas pelas suas capacidades de combate ao cancro. Este subtipo prejudicial é encontrado principalmente no próprio tumor.
Quando as células Treg negativas para IL-10 foram eliminadas, os tumores tornaram-se menores.
Os dados dos pacientes confirmam os resultados do estudo
A equipe confirmou esses resultados usando amostras de tumores de pacientes com câncer colorretal. Nessas amostras, eles identificaram novamente duas populações distintas de células Treg positivas para IL-10 e negativas para IL-10.
Eles também analisaram resultados de mais de 100 pacientes com câncer colorretal. Aqueles com níveis mais elevados de células Treg benéficas positivas para IL-10 viveram mais tempo. Pacientes cujos tumores contêm mais células Treg negativas para IL-10 têm pior prognóstico.
“Este estudo mostra quão importantes são essas células positivas”, disse o Dr. Huang. “Isso destaca a necessidade de desenvolver terapias que eliminem seletivamente os Tregs prejudiciais e, ao mesmo tempo, poupem os Tregs benéficos”.
Novas estratégias terapêuticas direcionadas ao CCR8
O investigador do Howard Hughes Medical Institute, Dr. Rudensky, disse que as descobertas oferecem um caminho promissor para melhorar o tratamento para a maioria dos pacientes com câncer colorretal.
Os pesquisadores descobriram que as células Treg negativas para IL-10 expressavam altos níveis da proteína CCR8. Essas células suprimem as respostas imunológicas e estão localizadas principalmente nos tumores.
Trabalhos anteriores do laboratório do Dr. Rudensky, liderado pelo cirurgião de câncer de mama George Plitas, PhD, mostraram que o CCR8 também é altamente expresso em células Treg tumorais no câncer de mama e em muitos outros cânceres humanos. Este estudo mostra que os anticorpos podem ser usados para remover seletivamente células Treg prejudiciais. Fazer isso permite que o sistema imunológico ataque os tumores de forma mais eficaz, deixando intactas as células Treg benéficas.
“A ideia pioneira da MSK de usar anticorpos que destroem o CCR8 é um alvo importante do esforço global para trazer para a clínica a imunoterapia regulatória baseada em células T”, disse o Dr.
Vários ensaios clínicos estão atualmente em andamento no MSK e em outras instituições que testam esta abordagem isoladamente e em combinação com imunoterapias existentes. O novo estudo reforça o argumento a favor da utilização desta estratégia no cancro colorretal e noutros cancros.
Padrões imunológicos semelhantes em outros tipos de câncer
Os investigadores também examinaram um grande conjunto de dados de células T de 16 tipos diferentes de cancro para ver se o mesmo padrão imunitário ocorria noutros locais. Eles encontraram divisões semelhantes entre células Treg positivas para IL-10 e negativas para IL-10 em vários tipos de câncer que afetam a pele e o revestimento da boca, garganta e estômago.
“O que esses tecidos têm em comum é que as células imunológicas desempenham um papel crítico na defesa e reparação contínua deles à medida que são expostas a micróbios e estresses ambientais”, disse o Dr. Mitra, que liderou a análise dos dados e foi co-supervisionado pelos Drs. Leslie e Rudensky.
A equipe acredita que as terapias projetadas para remover células Treg negativas para IL-10 no câncer colorretal também podem ser eficazes contra outros tipos de câncer que surgem nos tecidos de barreira.
Equilíbrio imunológico diferencial na doença metastática
Quando os pesquisadores estudaram o câncer colorretal que se espalhou para o fígado, observaram diferentes padrões imunológicos.
Nestes tumores metastáticos, as células Treg negativas para IL-10 superam em muito o número de células positivas para IL-10 úteis. Ao contrário dos tumores primários, a remoção de todas as células Treg faz com que os tumores metastáticos diminuam.
Os pesquisadores afirmam que os resultados destacam a necessidade de estratégias de tratamento que levem em consideração os tecidos envolvidos e o estágio da doença.
Autores, financiamento e divulgação
Outros autores incluem Emma Andretta, Nima Hooshdaran, Aazam Ghelani, Eric Wang, Joe Frost, Victoria Lawless, Aparna Vancheswaran, Qingwen Jiang, Cheryl Mai e Karuna Ganesh.
As operações genômicas abrangentes e os programas de pesquisa unicelulares da MSK desempenharam papéis importantes nesta pesquisa.
O financiamento foi fornecido pelo Instituto Nacional do Câncer (P30 CA008748, U54 CA274492, T32 CA009512), pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (AI034206), pelo Centro MSK Ludwig para Imunoterapia do Câncer, pelo Instituto Médico Howard Hughes, pelo Instituto de Pesquisa do Câncer e pela Bolsa de Biologia Quantitativa Marie-Joseé Kravis.
Rudensky atua em conselhos consultivos científicos e detém participações acionárias na Sonoma Biotherapeutics, RAPT Therapeutics, Coherus Oncology, Santa Ana Bio, Odyssey Therapeutics e Nilo Therapeutics. Ele também atua nos conselhos consultivos científicos da Amgen, BioInvent e Vedanta Biosciences, é consultor da AbbVie e atua como editor do Journal of Experimental Medicine e consultor editorial da Immunity.
Plitas são inventores de patentes e pedidos de patente mantidos pela MSK relacionados à depleção terapêutica baseada em CCR8 de células Treg tumorais e novos anticorpos direcionados ao CCR8.
