Um estudo liderado por pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford descobriu que injeções que bloqueiam uma proteína associada ao envelhecimento podem reverter a perda natural de cartilagem nos joelhos de ratos mais velhos. O mesmo tratamento também pode interromper o desenvolvimento de artrite após lesões no joelho semelhantes às rupturas do LCA, comuns entre atletas e praticantes de exercícios recreativos. Os pesquisadores observaram que versões orais da terapia foram testadas em ensaios clínicos destinados a tratar a fraqueza muscular relacionada à idade.
Amostras de cartilagem humana retiradas de cirurgias de substituição do joelho também responderam positivamente. Estas amostras incluem a matriz extracelular de suporte da articulação e os condrócitos produtores de cartilagem. Após o tratamento, o tecido começa a formar nova cartilagem funcional.
Juntas, essas descobertas sugerem que a cartilagem perdida devido ao envelhecimento ou à artrite poderá um dia ser restaurada com medicamentos ou injeções direcionadas. Se for bem-sucedido em humanos, este tratamento poderá reduzir ou até mesmo eliminar a necessidade de cirurgias de substituição de joelho e quadril.
Atacando diretamente a osteoartrite
A osteoartrite é uma doença articular degenerativa que afeta aproximadamente um em cada cinco adultos nos Estados Unidos e resulta em cerca de US$ 65 bilhões em custos médicos diretos anualmente. Os tratamentos atuais concentram-se no controle da dor ou na substituição de articulações danificadas por cirurgia. Não existem medicamentos aprovados que possam retardar ou reverter os danos subjacentes à cartilagem.
A nova abordagem visa as causas subjacentes da doença e não os seus sintomas, oferecendo uma mudança potencial na forma como a osteoartrite é tratada.
O papel das enzimas antienvelhecimento
A proteína no centro do estudo é chamada 15-PGDH. Os pesquisadores chamam-no de “Gerozyme” porque seus níveis aumentam à medida que o corpo envelhece. As gerozimas, descobertas pela mesma equipa de investigação em 2023, são conhecidas por causarem uma perda progressiva da função dos tecidos.
Em camundongos, níveis mais elevados de 15-PGDH estão associados a declínios na força muscular relacionados à idade. O bloqueio de enzimas usando pequenas moléculas melhora a massa muscular e a resistência em animais mais velhos. Em contraste, forçar ratos jovens a produzir mais 15-PGDH causou atrofia e fraqueza dos seus músculos. A proteína também está envolvida na regeneração de ossos, nervos e células sanguíneas.
Na maioria destes tecidos, a reparação ocorre através da ativação e especialização de células-tronco. A cartilagem parece ser diferente. Neste caso, os condrócitos alteram a forma como os seus genes se comportam, transitando para um estado mais jovem sem depender de células estaminais.
Novas abordagens para regeneração de tecidos
“Esta é uma nova forma de regenerar tecidos adultos e tem uma promessa clínica importante para o tratamento da artrite causada pelo envelhecimento ou lesões”, disse Helen Blau, Ph.D., professora de microbiologia e imunologia. “Estávamos procurando células-tronco, mas elas claramente não estavam envolvidas. Isso é muito emocionante.”
Blau, que dirige o Laboratório Baxter de Biologia de Células-Tronco e detém o cargo de professor da Fundação Donald E. e Delia B. Baxter, e Nidhi Butani, Ph.D., professor associado de ortopedia, são autores seniores do estudo. O estudo foi publicado em ciência. Mamta Singla, Ph.D., professora de ortopedia, e Yu Xin (Will) Wang, Ph.D., ex-bolsista de pós-doutorado, atuam como autores principais. Wang é agora professor assistente no Sanford Burnham Institute, em San Diego.
Regeneração significativa da cartilagem articular
“Milhões de pessoas sofrem de dores e inchaço nas articulações à medida que envelhecem”, disse Butani. “Esta é uma enorme necessidade médica não satisfeita. Até agora, nenhum medicamento pode tratar diretamente a causa da perda de cartilagem. Mas este inibidor de gerozima causou a regeneração da cartilagem a uma taxa superior à relatada com qualquer outro medicamento ou intervenção.”
O corpo humano contém três tipos principais de cartilagem. A cartilagem elástica é macia e elástica e forma estruturas como o ouvido externo. A fibrocartilagem é densa e resistente e ajuda a absorver choques em áreas como os espaços entre as vértebras. A cartilagem hialina é lisa e brilhante e permite que articulações como quadris, joelhos, ombros e tornozelos se movam com baixo atrito. Este tipo, também chamado de cartilagem articular, é a forma de osteoartrite mais comumente danificada.
Por que a cartilagem raramente se regenera
A osteoartrite ocorre quando as articulações são submetidas a estresse devido ao envelhecimento, lesões ou obesidade. Os condrócitos começam a liberar moléculas inflamatórias e a quebrar o colágeno, a principal proteína estrutural da cartilagem. À medida que o colágeno é perdido, a cartilagem fica mais fina e macia. A inflamação causa inchaço e dor, que são características da doença.
Em circunstâncias normais, a cartilagem articular tem uma capacidade regenerativa muito limitada. Embora algumas células estaminais ou progenitoras capazes de formar cartilagem tenham sido identificadas no osso, células semelhantes ainda não foram identificadas com sucesso na própria cartilagem articular.
Conectando envelhecimento, prostaglandinas e reparo
As primeiras pesquisas do laboratório Blau mostraram que a prostaglandina E2 é crítica para o funcionamento das células-tronco musculares. A enzima 15-PGDH decompõe a prostaglandina E2. Ao bloquear o 15-PGDH ou aumentar os níveis de prostaglandina E2, os investigadores apoiaram anteriormente a reparação de músculos, nervos, ossos, cólon, fígado e células sanguíneas danificados em ratos jovens.
Isto levou a equipe a questionar se o envelhecimento da cartilagem e os danos nas articulações poderiam envolver os mesmos caminhos. Quando compararam a cartilagem do joelho de ratos jovens e velhos, descobriram que os níveis de 15-PGDH praticamente duplicaram com a idade.
Regeneração da cartilagem em joelhos envelhecidos
Os pesquisadores então injetaram nos ratos mais velhos uma pequena molécula que inibe o 15-PGDH. Eles primeiro injetam a droga no abdômen para afetar todo o corpo e depois a injetam diretamente na articulação do joelho. Em ambos os casos, a cartilagem já fina e disfuncional engrossa na superfície articular à medida que envelhecemos.
Outros testes confirmaram que o tecido regenerado era cartilagem hialina e não fibrocartilagem menos funcional.
“Ficamos surpresos com a extensão da regeneração da cartilagem em camundongos mais velhos”, disse Butani. “O efeito é notável.”
Protegendo as articulações após lesões do LCA
A equipe observou benefícios semelhantes em ratos com lesões no joelho semelhantes às rupturas do ligamento cruzado anterior, que normalmente ocorrem durante esportes que envolvem paradas repentinas, rotações ou saltos. Embora tais lesões possam ser reparadas com cirurgia, cerca de metade dos pacientes desenvolverá osteoartrite na articulação lesionada dentro de 15 anos.
Os ratos que foram injetados com o inibidor de Gerozyme duas vezes por semana durante quatro semanas após a lesão tiveram muito menos probabilidade de desenvolver osteoartrite. Em contraste, os animais que receberam tratamento de controlo tiveram o dobro dos níveis de 15-PGDH dos ratos não feridos e desenvolveram osteoartrite dentro de 4 semanas.
Os ratos tratados também se moviam com mais normalidade e colocavam mais peso nas pernas feridas do que os ratos não tratados.
“Curiosamente, a prostaglandina E2 está associada à inflamação e à dor”, disse Blau. “Mas este estudo mostra que, em níveis biológicos normais, pequenos aumentos na prostaglandina E2 podem promover a regeneração”.
Reprogramando condrócitos sem usar células-tronco
Uma análise mais detalhada mostrou que os condrócitos de camundongos mais velhos expressaram mais genes relacionados à inflamação e à conversão da cartilagem em osso e menos genes relacionados à formação de cartilagem. O tratamento altera esses padrões.
Um grupo de condrócitos que produzia 15-PGDH e genes de degradação da cartilagem caiu de 8% para 3%. O outro grupo foi associado a uma diminuição na formação de fibrocartilagem de 16% para 8%. A proporção de uma terceira população que não produziu 15-PGDH, mas expressou genes relacionados à formação de cartilagem hialina e à manutenção da matriz extracelular aumentou de 22% para 42%.
Estas alterações indicam uma restauração generalizada dos contornos da cartilagem para um estado mais jovem, sem envolver células estaminais ou progenitoras.
Evidências de amostras de cartilagem humana
Os pesquisadores também testaram a cartilagem de pacientes submetidos a substituições totais do joelho devido à osteoartrite. Uma semana após o tratamento com um inibidor de 15-PGDH, havia menos condrócitos produtores de 15-PGDH no tecido, degradação da cartilagem e expressão de genes da fibrocartilagem e sinais precoces de regeneração da cartilagem articular.
“Este mecanismo é muito impressionante e realmente muda a nossa visão de como ocorre a regeneração dos tecidos”, disse Butani. “É claro que o grande número de células presentes na cartilagem está a alterar os seus padrões de expressão genética. Ao direcionar estas células para regeneração, podemos ter a oportunidade de ter um maior impacto global na clínica.”
Olhando para o futuro, para testes em humanos
Blau acrescentou: “Um ensaio clínico de fase 1 de um inibidor de 15-PGDH para fraqueza muscular mostrou que ele era seguro e eficaz em voluntários saudáveis. Esperamos lançar ensaios semelhantes em breve para testar sua eficácia na regeneração da cartilagem. Estamos muito entusiasmados com este avanço potencial. Imagine regenerar a cartilagem existente e evitar a substituição de articulações”.
Pesquisadores do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute também contribuíram para o estudo.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 e R00NS120278), a Fundação Baxter para Biologia de Células-Tronco, a Fundação Li Ka Shing, o Stanford Cardiovascular Institute, a Galaxy Research Foundation, os Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, uma bolsa piloto de pesquisa translacional e medicina aplicada de Stanford, uma bolsa piloto de pesquisa translacional de Stanford e medicina aplicada Bolsa de pós-doutorado GlaxoSmithKline Sir James Black e bolsa de pós-doutorado do reitor da Universidade de Stanford.
Blau, Bhutani e outros coautores são inventores em pedidos de patente mantidos pela Universidade de Stanford relacionados à inibição do 15-PGDH na regeneração de cartilagem e tecidos, licenciados para Epirium Bio. Blau é cofundador da Myoforte/Epirium e possui ações e opções de ações na empresa.
