Pesquisadores da Rutgers Health e de instituições parceiras descobriram por que os medicamentos amplamente utilizados contra a leucemia eventualmente param de ajudar a maioria dos pacientes e também identificaram possíveis estratégias para reverter essa resistência.
A equipe de pesquisa descobriu uma proteína que permite que as células cancerígenas mudem a forma das mitocôndrias, as estruturas que produzem a energia das células. Essa remodelação protege as células dos efeitos do Venetoclax (nome comercial Venclexta), um tratamento comum para leucemia mieloide aguda que tende a se tornar menos eficaz com o tempo.
Quando os cientistas bloquearam esta proteína em ratos portadores de leucemia mieloide aguda humana, o composto experimental restaurou a atividade do venetoclax e prolongou a sobrevivência dos animais.
O estudo foi publicado em progresso científicodestaca uma forma inesperada de resistência aos medicamentos e oferece uma nova direção potencial para o tratamento de um dos cancros do sangue mais mortais em adultos.
Como as mitocôndrias alteradas ajudam as células leucêmicas a sobreviver
“Descobrimos que as mitocôndrias mudam de forma para prevenir a apoptose, um tipo de suicídio celular induzido por essas drogas”, disse Christina Glytsou, professora assistente da Escola de Farmácia Rutgers Ernest Mario e da Escola Médica Robert Wood Johnson e membro do Centro de Excelência em Hematologia e Oncologia Pediátrica do Rutgers Cancer Institute (NJPHORCE).
Venetoclax pode colocar muitos pacientes com leucemia mieloide aguda em remissão, desencadeando a morte das células cancerígenas. No entanto, quase todos os pacientes eventualmente desenvolvem resistência aos medicamentos. A taxa de sobrevivência em cinco anos permanece em 30%, e a doença mata cerca de 11 mil pessoas nos Estados Unidos a cada ano.
OPA1 identificado como principal impulsionador da resistência aos medicamentos
Usando microscopia eletrônica e exames genéticos, a equipe de Glytsou determinou que as células de leucemia refratárias produzem quantidades anormalmente grandes de OPA1, uma proteína que organiza a estrutura interna das mitocôndrias. Células com OPA1 elevado desenvolvem dobras densamente compactadas e mais numerosas, chamadas cristas, na membrana mitocondrial que retém o citocromo c. Normalmente, o citocromo c escapa das mitocôndrias, provocando a morte celular.
Os pesquisadores confirmaram essas descobertas em amostras de pacientes com leucemia. Todos os indivíduos que tiveram recidiva após o tratamento apresentaram cristas significativamente mais estreitas do que os pacientes recém-diagnosticados, com a diferença mais marcante observada em pacientes que haviam recebido anteriormente venetoclax.
O bloqueio do OPA1 restaura a sensibilidade aos medicamentos
Para determinar se a inibição desta remodelação estrutural poderia restaurar a resposta terapêutica, a equipe testou dois inibidores experimentais do OPA1. Em camundongos transplantados com células de leucemia humana, a adição de um inibidor de OPA1 ao Venetoclax pelo menos dobrou a sobrevivência em comparação com o Venetoclax sozinho.
Esta abordagem combinada é eficaz contra vários subtipos de leucemia, incluindo aqueles com mutações no p53 que estão frequentemente associadas a um mau prognóstico e forte resistência aos medicamentos.
Outras fraquezas encontradas em células resistentes a medicamentos
Os resultados também sugerem que os inibidores de OPA1 podem ter benefícios além da restauração das vias padrão de morte celular. Experimentos mostram que as células sem OPA1 são criticamente dependentes do nutriente glutamina e são suscetíveis à ferroptose, uma forma de morte celular causada pelo ferro causada por danos lipídicos.
É importante ressaltar que estudos em ratos mostram que estes compostos não interferem no desenvolvimento normal das células sanguíneas, o que é crucial quando se consideram novos tratamentos para a leucemia em humanos.
Trabalho inicial com amplo potencial
A pesquisa ainda está em seus estágios iniciais. O inibidor OPA1, criado por colaboradores da Universidade de Pádua, em Itália, continua a ser um composto líder e necessita de mais refinamento antes que os testes clínicos possam começar.
“Vai demorar um pouco”, disse Glytsou, observando que podem ser necessários compostos de terceira geração para melhorar a solubilidade e outras propriedades dos medicamentos.
Mesmo assim, Glytsou acredita que o trabalho aponta para uma direção de tratamento promissora para casos refratários de leucemia e possivelmente outros tipos de câncer. Ela também é membro dos programas de pesquisa em Farmacologia do Câncer e Metabolismo e Imunologia do Câncer no Instituto de Pesquisa do Câncer.
OPA1 é superexpresso em vários tipos de câncer e está associado a mau prognóstico e resistência ao tratamento em câncer de mama, câncer de pulmão e outras doenças malignas.
O Rutgers Cancer Institute, em parceria com a RWJBarnabas Health, é o único centro abrangente de câncer designado pelo National Cancer Institute de Nova Jersey.
