O pesquisador da Universidade Médica da Carolina do Sul (MUSC), Leonardo Ferreira, Ph.D., está liderando um esforço ambicioso para mudar a forma como o diabetes tipo 1 (DT1) é tratado. Com 1 milhão de dólares em apoio da Breakthrough T1D, uma organização líder global em investigação e defesa, Ferreira e colaboradores em instituições colaboradoras estão a testar uma nova estratégia destinada a tratar e potencialmente curar a doença.
Sua abordagem reúne ciência de células-tronco, imunologia e pesquisa em transplantes. O objetivo central é simples, mas audacioso: restaurar células beta produtoras de insulina em pacientes com DM1 sem a necessidade de medicamentos imunossupressores.
“Esses prêmios apoiam o trabalho mais promissor que poderia avançar significativamente no caminho para o tratamento do diabetes tipo 1”, disse Ferreira. “A Breakthrough T1D acredita que esta é a próxima onda no tratamento do diabetes tipo 1”.
Projetando o sistema imunológico para proteger as células de insulina
Ferreira é especialista em modificar o sistema imunológico por meio de receptores de antígenos quiméricos (CARs). Esses receptores projetados ajudam a guiar as células T reguladoras, chamadas Tregs, para alvos específicos no corpo. Tregs desempenham um papel importante no controle das respostas imunológicas e na prevenção de danos excessivos, incluindo o ataque autoimune observado no DM1. Simplificando, eles agem como guarda-costas, evitando que o sistema imunológico vá longe demais e danifique tecidos saudáveis.
Ele está trabalhando com dois colaboradores renomados. Dr. Holger Russ é professor associado de farmacologia e terapêutica na Universidade da Flórida e líder em pesquisa com células-tronco DM1. Muitos cientistas vêem este campo como o futuro do transplante porque as células estaminais poderiam fornecer um fornecimento quase ilimitado de células das ilhotas para investigação e utilização clínica. Dr. Michael Brehm, da Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts, juntou-se à equipe. Ele é conhecido por desenvolver modelos de camundongos humanizados que ajudam os pesquisadores a estudar as respostas imunológicas e metabólicas humanas no DM1.
O que acontece com diabetes tipo 1
O diabetes tipo 1 (DT1) é uma doença autoimune na qual o sistema imunológico ataca erroneamente as células beta produtoras de insulina do pâncreas. Sem essas células, o corpo não consegue regular corretamente os níveis de açúcar no sangue. Pessoas com diabetes tipo 1 devem monitorar de perto o açúcar no sangue e depender de injeções de insulina para sobreviver. Cerca de 1,5 milhão de americanos têm esta doença, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Com o tempo, pode causar complicações graves, incluindo danos nos nervos, cegueira, coma e até morte.
O novo prêmio Breakthrough T1D baseia-se no 2021 Discovery Pilot Grant do South Carolina Clinical and Translational Research Institute (SCTR), que reuniu Ferreira e Russ pela primeira vez. O apoio inicial prepara o terreno para uma iniciativa mais ampla que poderá mudar significativamente a forma como o DM1 é tratado.
Estratégia de terapia celular em duas partes
No DM1, as células beta são destruídas porque o sistema imunológico não as reconhece mais como parte do corpo. Para pacientes gravemente enfermos que são difíceis de controlar com insulina exógena, os médicos podem realizar o transplante de células de ilhotas, incluindo células beta.
No entanto, esta opção enfrenta dois desafios principais. Primeiro, o transplante de ilhotas depende de tecido doador e não possui células beta suficientes. Para resolver esta escassez, a equipa de investigação está a produzir em laboratório as suas próprias células de ilhotas derivadas de células estaminais.
O segundo problema é a rejeição imunológica. As células beta transplantadas, como qualquer tecido estranho, podem ser atacadas pelo sistema imunológico. É aqui que a experiência de Ferreira em engenharia imunológica se torna crítica. Tregs ajudam naturalmente a acalmar a resposta imunológica. Ferreira modifica essas células usando um CAR que reconhece proteínas de superfície específicas em células beta. Seu princípio de funcionamento é semelhante ao de um sinal GPS, orientando os Tregs até as células transplantadas com precisão.
Uma vez lá, as células Treg projetadas atuam como “guardas” direcionados, protegendo as células beta do ataque imunológico. Essa interação é como uma fechadura e uma chave. Quando um receptor em um Treg corresponde a uma proteína em uma célula beta, ele sinaliza o desligamento do sistema imunológico. Juntas, as células beta e Tregs formam uma parceria protetora que ajuda a manter a produção de insulina após o transplante.
Evite medicamentos imunossupressores
Uma grande vantagem desta terapia celular combinada é que ela elimina a necessidade de medicamentos imunossupressores. Esses medicamentos são frequentemente necessários após o transplante, mas apresentam riscos significativos a longo prazo, especialmente em crianças.
As células beta produzidas em laboratório também podem resolver a escassez crônica de tecido doado. Atualmente, um único transplante pode exigir células beta de três a quatro doadores, e a maioria dos transplantes de órgãos envolve correspondência individual. Em contraste, as células beta projetadas pela equipe podem ser produzidas, congeladas e armazenadas em laboratório sem perder qualidade. Isto abre a porta para um fornecimento escalonável e confiável de tratamentos futuros.
O objetivo final é criar uma terapia completa e pronta para uso que combine Tregs projetados com células beta cultivadas em laboratório. Esse tratamento pode ser amplamente divulgado e implementado por meio de transplantes.
“Estamos trabalhando para desenvolver uma terapia que funcione para pessoas com todos os estágios do diabetes tipo 1, mesmo aquelas que têm a doença há muitos anos e não têm mais células beta”, disse Ferreira.
Testando durabilidade e efeitos de longo prazo
Trazer esta terapia para uso clínico levará tempo e mais pesquisas. Algumas questões permanecem, incluindo quanto tempo dura a proteção. Em estudos pré-clínicos utilizando camundongos humanizados, os benefícios duraram até um mês, a maior duração estudada até o momento. O novo financiamento permitirá aos investigadores explorar formas de alargar esta protecção, melhorar os métodos de administração e determinar se doses múltiplas podem produzir efeitos mais duradouros.
Ao combinar biologia de células-tronco, edição genética e modulação imunológica, a equipe está desenvolvendo múltiplas terapias. Eles estão construindo uma estrutura para ensinar o corpo a se reparar. Se for bem sucedido, este trabalho poderá, em última análise, libertar os pacientes das injeções diárias de insulina e transformar o tratamento da diabetes tipo 1, de uma gestão ao longo da vida, numa verdadeira cura.
As implicações vão além do diabetes. O sucesso poderá representar um grande avanço na medicina regenerativa e na imunoterapia.
“Acho que isso pode mudar a forma como a medicina funciona”, disse Ferreira. “Em vez de tratar os sintomas, podemos realmente substituir as células que faltam. Através deste trabalho, podemos aprender mais sobre como o DM1 começa, como progride e como pode ser tratado.”
