Nos últimos 70 anos, a hidralazina tem sido uma ferramenta indispensável na medicina como defesa de primeira linha contra a hipertensão potencialmente fatal, especialmente durante a gravidez. Mas, apesar do seu importante papel, permanece um mistério fundamental: ninguém conhece o seu “mecanismo de acção” – essencialmente como funciona a nível molecular, como permite eficácia comprovada, segurança e as doenças que pode tratar.
Nos últimos 70 anos, a hidralazina tem sido uma ferramenta indispensável na medicina como defesa de primeira linha contra a hipertensão potencialmente fatal, especialmente durante a gravidez. Mas, apesar do seu importante papel, permanece um mistério fundamental: ninguém conhece o seu “mecanismo de acção” – essencialmente como funciona a nível molecular, como permite eficácia comprovada, segurança e as doenças que pode tratar.
“A hidralazina foi um dos primeiros vasodilatadores alguma vez desenvolvidos e continua a ser um tratamento de primeira linha para a pré-eclâmpsia, uma doença hipertensiva que é responsável por 5 a 15 por cento das mortes maternas em todo o mundo”, disse Kyosuke Shishikura, médico e cientista da Universidade da Pensilvânia. “Isso vem da era ‘pré-alvo’ da descoberta de medicamentos, quando os pesquisadores confiaram primeiro no que viam nos pacientes e só mais tarde tentaram explicar a biologia por trás disso.”
Agora, sua orientadora de pós-doutorado na Penn’s Megan Matthews, Shishikura e colaboradores resolveram esse enigma de longa data.
Postado em progresso científico, Eles descobriram como funciona a hidralazina e, no processo, revelaram uma ligação biológica inesperada entre a doença hipertensiva e o câncer no cérebro. As descobertas destacam como os tratamentos de longa duração podem revelar um novo potencial terapêutico e ajudar a conceber medicamentos mais seguros e eficazes para a saúde materna e o cancro cerebral.
“A pré-eclâmpsia afetou gerações de mulheres da minha família e continua a afetar desproporcionalmente as mães negras nos Estados Unidos”, disse Matthews. “Compreender como a hidralazina funciona a nível molecular proporciona uma abordagem de tratamento mais segura e seletiva para o tratamento da hipertensão relacionada com a gravidez, melhorando potencialmente os resultados para as pacientes que estão em maior risco”.
A hidralazina bloqueia enzimas sensíveis ao oxigênio
A equipe descobriu que a hidralazina bloqueia uma enzima sensível ao oxigênio chamada 2-aminoetanotiol dioxigenase (ADO), um interruptor molecular que informa aos vasos sanguíneos quando devem se contrair.
“O ADO é como um alarme que dispara quando o oxigênio começa a cair”, disse Matthews. “A maioria dos sistemas do corpo leva tempo; eles têm que copiar o DNA, produzir RNA e construir novas proteínas. O ADO ignora tudo isso. Ele ativa um interruptor bioquímico em segundos.”
A hidralazina atua ligando-se e bloqueando o ADO, o que significa que pode efetivamente “silenciar” o alarme de oxigênio. Uma vez silenciada a enzima, as proteínas sinalizadoras que ela normalmente degrada – chamadas reguladores da sinalização da proteína G (RGS) – permanecem estáveis.
O acúmulo de proteínas RGS diz aos vasos sanguíneos para pararem de se contrair, superando efetivamente o sinal de “aperto”, disse Shishikura. Isso reduz os níveis de cálcio intracelular, que ele chama de “regulador mestre do tônus vascular”. À medida que os níveis de cálcio caem, o músculo liso das paredes dos vasos sanguíneos relaxa, causando vasodilatação e queda da pressão arterial.
Da pré-eclâmpsia ao cancro cerebral: um objetivo comum
Antes deste estudo, explicou Shishikura, os investigadores e médicos do cancro tinham começado a suspeitar que a ADO era importante no glioblastoma porque os tumores muitas vezes têm de sobreviver em ambientes com muito baixo teor de oxigénio. Níveis elevados de ADO e dos seus metabolitos estão associados a doenças mais agressivas, sugerindo que desligar esta enzima pode ser uma estratégia eficaz, mas ninguém tinha bons inibidores para testar esta ideia.
Para determinar se a hidralazina era um candidato, Shishikura trabalhou em estreita colaboração com bioquímicos estruturais da Universidade do Texas, que usaram cristalografia de raios X, uma técnica de imagem de alta resolução, para visualizar a hidralazina ligada ao centro metálico ADO, e com neurocientistas da Universidade da Flórida, que testaram os efeitos da droga nas células cancerígenas do cérebro.
Eles descobriram que a via ADO, que regula a vasoconstrição, também ajuda as células tumorais a sobreviver em ambientes com baixo teor de oxigênio. Ao contrário da quimioterapia, que visa matar todas as células de uma vez, a hidralazina interrompe os circuitos sensores de oxigênio e desencadeia a “senescência” celular, um estado dormente e sem divisão das células do glioblastoma que efetivamente interrompe o crescimento sem desencadear mais inflamação ou resistência.
Liberando o potencial de outros tratamentos que salvam vidas
As suas descobertas destacam como os tratamentos de longa duração podem revelar um novo potencial terapêutico e ajudar a conceber medicamentos mais seguros e eficazes para a saúde materna e o cancro cerebral.
O próximo passo, dizem eles, é impulsionar ainda mais a química para construir novos inibidores de ADO que sejam mais específicos do tecido e mais capazes de atravessar ou explorar pontos fracos na barreira hematoencefálica, atingindo assim fortemente o tecido tumoral e poupando outras partes do corpo.
Matthews também está empenhado em continuar a projetar a próxima geração de soluções médicas, descobrindo os mecanismos de tratamentos bem conhecidos e clinicamente testados.
“É raro que um antigo medicamento cardiovascular acabe nos ensinando algo novo sobre o cérebro, mas é isso que esperamos encontrar mais – conexões incomuns que podem levar a novas soluções”, disse Matthews.
Megan L. Matthews é professora assistente na faculdade Departamento de Química na Faculdade de Artes e Ciências da Universidade da Pensilvânia.
Kyosuke Shishikura é pós-doutorado no Grupo Matthews da Faculdade de Artes e Ciências da Universidade da Pensilvânia.
Outros autores incluem Eric W. Barr, Zev A. Binder, Kelly Hicks e Donald M. O’Rourke, Universidade da Pensilvânia; Renming Hu e Xie Snehil R, Academia Chinesa de Ciências; Chilkamari, Instituto de Tecnologia da Geórgia; Jiasong Li, Universidade Agrícola de Nanjing; Katelyn A. Bustin e William H. Parsons, Oberlin College; J. Martin Bollinger Jr., Universidade Estadual da Pensilvânia; Mahaaa, Thomas Jefferson University Ayub; Yiming Chen e Kirill A. Martemyanov, da Universidade da Flórida; Thomas P. Keeley, da Universidade de Oxford; e Zongtao Lin, da Universidade de Washington em St.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIDA 1DP1DA051620, DA036596 e NCI R37CA285434) Apoiado por; Fundação Nacional de Ciência (CHE-2204225); Sociedade Americana do Câncer (129784-IRG-16-188-38-IRG); Subsídio para Nova Iniciativa da Fundação Charles E. Kauffman; Fundo de Pesquisa Universitária; Fundação Astellas para Pesquisa em Distúrbios Metabólicos; e a Fundação Herbert e Diane Bischoff.
