A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é uma doença genética rara que faz com que as crianças apresentem sinais de envelhecimento acelerado. Os indivíduos afetados frequentemente apresentam rugas precoces na pele, perda de elasticidade da pele, perda de gordura corporal, queda de cabelo, arteriosclerose e resistência à insulina. Os cientistas descobriram que cerca de 90% dos casos de HGPS são causados por uma proteína defeituosa chamada progerina.
A presenilina tem efeitos prejudiciais “negativos dominantes” nas células, o que significa que interfere na função celular normal. Essa proteína anormal causa uma variedade de problemas celulares, como deformação do envelope nuclear (NE), aumento de danos ao DNA, telômeros encurtados, parada do ciclo celular e redução da capacidade de divisão. Curiosamente, há evidências crescentes de que as presenilinas também estão presentes em pequenas quantidades durante o envelhecimento natural e a doença renal crónica (DRC). Por causa disso, as terapias que aumentam a depuração da presenilina são promissoras para o tratamento de HGPS, DRC e outras doenças relacionadas ao envelhecimento.
Estude como as células gerenciam a progerina
Uma equipe de pesquisa liderada pelo professor Zhang Chuanmao da Universidade de Pequim e da Universidade de Ciência e Tecnologia de Kunming está há muito comprometida em revelar os mecanismos biológicos por trás do envelhecimento e do envelhecimento prematuro. Em um estudo publicado recentemente Ciência China Ciências da VidaA equipa de investigação identificou um processo chave no qual os lisossomas – minúsculos compartimentos celulares responsáveis pela decomposição dos resíduos – desempenham um papel central na eliminação da presenilina.
O estudo mostrou que os defeitos lisossômicos levam ao acúmulo de presenilina nas células HGPS. Além disso, demonstraram que a estimulação da atividade lisossomal pode restaurar esta função de “limpeza” celular, ajudando a eliminar as presenilinas e reduzindo os sinais de envelhecimento celular. Estas descobertas destacam os lisossomas como novos alvos importantes para potenciais terapias para HGPS, DRC e outras doenças relacionadas com a idade.
Como a presenilina se acumula nas células
Os pesquisadores usaram uma combinação de imagens de imunofluorescência, observação de células vivas e análise bioquímica para rastrear o comportamento da presenilina dentro das células. Eles observaram que a presenilina aparece primeiro perto da membrana nuclear e pode entrar no citoplasma da célula através de um processo denominado brotamento da membrana nuclear. Uma vez no citoplasma, a progerina é normalmente degradada através da via autofagia-lisossomal da célula, um sistema chave de reciclagem.
Porém, nas células HGPS, esse sistema não funciona de forma eficiente, resultando no acúmulo de progerina. Para explorar o porquê, a equipe realizou sequenciamento de RNA em células primárias de dois pacientes com HGPS. Os resultados mostraram uma diminuição significativa na atividade de genes relacionados à função lisossomal. Outros testes, incluindo RT-qPCR, imunofluorescência e ensaios bioquímicos, confirmaram que os lisossomas nestas células eram de facto defeituosos.
Restaurando a função lisossomal para combater o envelhecimento celular
Em seguida, os investigadores testaram se a reparação do defeito lisossomal poderia aumentar a depuração da presenilina e retardar o envelhecimento celular. Eles ativam a biogênese lisossômica (o processo pelo qual novos lisossomos são formados) por dois meios: estimulando a proteína quinase C (PKC) ou inibindo o alvo do complexo 1 de rapamicina em mamíferos (mTORC1).
Ambas as abordagens melhoraram com sucesso a função lisossomal, promoveram a remoção da presenilina e reduziram os sinais de senescência celular, como danos no DNA, interrupção do crescimento e perda de viabilidade celular. Estas descobertas sugerem que despertar os mecanismos de limpeza das próprias células pode ajudar a reverter alguns dos efeitos nocivos da acumulação de presenilina.
Terapias antienvelhecimento direcionadas aos lisossomos
Este estudo demonstra claramente que os lisossomos são atores-chave na remoção de presenilinas e na manutenção da saúde celular. Aponta também a ativação lisossomal como uma estratégia potencial para combater o envelhecimento prematuro e natural. Ao visar o sistema de reciclagem incorporado no corpo, os cientistas poderão eventualmente encontrar novas formas de tratar a HGPS e uma variedade de doenças relacionadas com a idade.
