Os cientistas descobriram um risco surpreendente associado ao bloqueio de uma enzima celular que antes se pensava prevenir a doença hepática gordurosa. À medida que envelhecemos, desligar esta enzima pode aumentar o risco de danos crónicos no fígado e cancro, em vez de ajudar a longo prazo.
Num estudo publicado em progresso científicoPesquisadores da Universidade de Adelaide descobriram que a perda da enzima Caspase-2 causa crescimento anormal das células do fígado. Esse crescimento descontrolado pode causar inflamação, cicatrizes e aumentar a probabilidade de câncer de fígado.
Estes resultados desafiam o crescente interesse nos inibidores da caspase-2 como tratamento ou prevenção da doença hepática gordurosa. As descobertas sugerem que direcionar esse caminho pode ter consequências indesejadas ao longo do tempo.
O papel da caspase-2 na estabilidade dos hepatócitos
Loretta Dorstyn, Ph.D., investigadora principal do Centro de Biologia do Câncer, disse que a Caspase-2 é crítica para manter a estabilidade genética nas células do fígado. Ele também desempenha um papel separado na regulação dos níveis de gordura no fígado.
“As células do fígado normalmente têm cópias extras de material genético, conhecidas como poliploidia, e embora essa função ajude o fígado a lidar com o estresse, nosso estudo mostra que sem a enzima caspase-2, níveis anormalmente elevados de poliploidia no fígado podem causar danos”, disse o Dr.
Para investigar isso ainda mais, os cientistas usaram ratos geneticamente modificados. Em animais que não possuem essa enzima ou carregam uma enzima não funcional, as células do fígado tornam-se anormalmente grandes e apresentam danos genéticos e celulares significativos.
Danos a longo prazo e formação de tumor
“Com o tempo, estes ratos desenvolveram inflamação crónica do fígado e características de doença hepática semelhante à hepatite, incluindo cicatrizes, danos oxidativos e um tipo de morte celular relacionada com a inflamação.
Camundongos velhos sem caspase-2 funcional têm maior probabilidade de desenvolver tumores hepáticos do que camundongos normais. Em alguns casos, as taxas de cancro chegaram a ser quatro vezes superiores, consistentes com carcinoma hepatocelular.
Dr. Dorstyn observou que essas descobertas derrubam a hipótese de que a inibição da Caspase-2 é sempre benéfica.
“Embora a inibição desta enzima possa ser protetora em animais jovens ou ajudar a prevenir a doença hepática gordurosa a curto prazo, o nosso estudo mostra que a sua perda a longo prazo é claramente prejudicial.
“Nossa pesquisa mostra que à medida que envelhecemos, a Caspase-2 é crítica para limpar células hepáticas danificadas e anormais. Sem ela, essas células podem se acumular e potencialmente se tornarem cancerosas, ao mesmo tempo que criam um ambiente que torna o fígado suscetível ao câncer.”
Impacto no tratamento do fígado gorduroso e no desenvolvimento de medicamentos
O autor sênior, Professor Sharad Kumar, disse que os resultados levantam advertências importantes para tratamentos futuros.
“Há um grande interesse em direcionar a caspase-2 para tratar doenças hepáticas metabólicas e reduzir o risco de câncer de fígado”, disse o professor Kumar.
“Os nossos dados sugerem que esta abordagem pode ter graves consequências indesejadas mais tarde na vida, aumentando a susceptibilidade à inflamação crónica do fígado, fibrose e cancro”.
A incidência global de doenças hepáticas continua a aumentar, impulsionada pelo envelhecimento da população, obesidade e condições metabólicas. Só em 2022, o cancro do fígado causará quase 760.000 pessoas morreram em todo o mundoTornando-se o sexto câncer mais comum, de acordo com o Fundo Mundial de Pesquisa do Câncer.
O estudo, intitulado “A deficiência de caspase-2 causa poliploidia hepática patogênica e aumenta o carcinoma hepatocelular relacionado à idade em camundongos”, foi publicado em progresso científico.
