O carcinoma de células de Merkel (MCC) é um câncer de pele neuroendócrino que tem sido cada vez mais diagnosticado desde a década de 1980 e afeta principalmente adultos mais velhos. Este câncer está principalmente associado ao poliomavírus de células de Merkel, mas alguns casos podem ser causados por danos no DNA causados pela radiação ultravioleta. O desafio de tratar o MCC recorrente, que muitas vezes se torna resistente às terapias existentes, destaca a necessidade de abordagens terapêuticas inovadoras. O estudo aqui apresentado introduz uma nova abordagem à quimioimunoterapia para MCC que combina inibidores de CDK4/6 que ajudam a regular o crescimento celular com inibidores de HIF2α que influenciam a resposta das células cancerosas a baixos níveis de oxigênio.
Na Universidade de Washington, a Dra. Jung Hyun Lee e seus colaboradores estão liderando um trabalho inovador na luta contra o carcinoma de células de Merkel, uma forma rara, mas agressiva, de câncer de pele. O seu estudo, publicado na prestigiada revista Heliyon, propõe um tratamento inovador que combina o inibidor CDK4/6 palbociclib com o inibidor HIF2α TC-S7009. Esta nova abordagem tem o potencial de mudar o cenário do tratamento do MCC.
O MCC positivo para poliomavírus de células de Merkel frequentemente apresenta desafios terapêuticos significativos devido à recorrência do câncer e à resistência aos medicamentos. A pesquisa do Dr. Li visa atingir dois mecanismos principais de sobrevivência nas células cancerígenas: a regulação da divisão celular e a adaptação a condições de baixo oxigênio. Esta estratégia foi desenvolvida para combater os mecanismos de defesa do cancro, especificamente a sua capacidade de escapar ao sistema imunitário.
O palbociclib é conhecido pela sua capacidade de interromper o ciclo celular ao inibir o CDK4/6 nas células cancerígenas e, quando combinado com TC-S7009, pode alterar significativamente a morte celular. Dr. Lee explicou: “Nosso estudo mostra que o palbociclib induz um aumento de ROS, especialmente H2oxigênio2levando ao aumento da expressão de HIF-2α e subsequente regulação positiva do inibidor do ponto de controle imunológico do câncer PD-L1. No entanto, a adição do inibidor de HIF-2α TC-S7009 neutralizou eficazmente estes aumentos e promoveu a morte celular imunogénica, incluindo ferroptose, em células MCC. “
Esta combinação de medicamentos induz a ferroptose, uma forma de morte celular dependente de ferro, ao reduzir o SLC7A11, promovendo assim a destruição das células cancerígenas. Lee disse: “A diminuição em SLC7A11, um regulador chave da homeostase celular crítica para ferroptose, pode estar relacionada ao aumento nos níveis de lncRNA SLC7A11-AS1, que SLC7A11-AS1 atua antisense ao gene SLC7A11. Portanto, a combinação de CDK4/6 e HIF2α pode aumentar a ferroptose aumentando simultaneamente os níveis de ROS e inibindo SLC7A11, um regulador central de homeostase celular. Esta estratégia tem o potencial de aumentar significativamente a morte celular imunogênica em várias linhagens de células MCC e promover a imunoterapia contra o câncer no futuro”.
A equipe propôs uma nova combinação de tratamento orientada pelo exame dos padrões de expressão genética, especificamente seus efeitos no sistema imunológico, dependendo do ciclo celular das células MCC. Eles também estabelecem as bases para grandes descobertas usando modelos reais de tumores derivados de pacientes para testar combinações de medicamentos e outras abordagens de biologia molecular.
O impacto desta pesquisa vai além do MCC, proporcionando novas possibilidades para o tratamento do câncer. Esta abordagem inovadora poderá levar a tratamentos mais eficazes e direcionados para vários tipos de cancro. O trabalho do Dr. Li destaca a importância de compreender e interromper processos celulares complexos no câncer para um tratamento eficaz.
Esta pesquisa marca um grande avanço no tratamento do câncer, especialmente na resolução de casos difíceis como o MCC. A combinação inovadora de palbociclib e TC-S7009 pode estabelecer um novo padrão no tratamento do cancro, trazendo esperança a áreas onde os tratamentos tradicionais falharam. Esta abordagem pode levar a uma mudança fundamental na forma como vemos e tratamos vários tipos de cancro, melhorando, em última análise, os resultados e a qualidade de vida dos pacientes. Mais pesquisas e ensaios clínicos são essenciais para compreender plenamente o potencial e as limitações deste tratamento. No entanto, os resultados preliminares são promissores e lançam as bases para um estudo mais abrangente. A colaboração entre o Dr. Lee e uma distinta equipe de pesquisa da UW exemplifica os esforços contínuos da comunidade médica para desenvolver tratamentos melhores e mais eficazes para doenças potencialmente fatais, como o câncer.
Referência do diário
Li Zhengxian et al. “Resposta imunogênica aprimorada no carcinoma de células de Merkel pela inibição de CDK4/6 e HIF2α”, Heliyon, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e23521.
