Cientistas do Francis Crick Institute e da Vividion Therapeutics descobriram compostos que impedem precisamente que o gene RAS, condutor do câncer, se conecte a uma via chave responsável pelo crescimento do tumor.
Este potencial tratamento entrou agora nos seus primeiros ensaios clínicos em humanos. Se for comprovado que é seguro e eficaz, pode se tornar uma forma de tratar muitos tipos de câncer, ao mesmo tempo que minimiza os danos às células saudáveis.
O gene RAS desempenha um papel central no controlo do crescimento e divisão celular, mas mutações neste gene ocorrem em cerca de um em cada cinco cancros. Quando sofre mutação, o RAS torna-se permanentemente ativo, enviando constantemente sinais que estimulam as células a continuarem a crescer e a se reproduzir.
Dentro da célula, o RAS está localizado na membrana celular e serve como um sinal inicial na cadeia de processos de crescimento. Acontece que desligar completamente o RAS ou as enzimas que ele controla é difícil porque essas mesmas vias são críticas para o funcionamento normal das células. Uma enzima relacionada ao RAS, chamada PI3K, também ajuda a regular o açúcar no sangue por meio da insulina. O bloqueio completo do PI3K pode causar efeitos colaterais como hiperglicemia.
Seu estudo foi publicado em 9 de outubro ciênciaa equipe combinou a triagem química com testes biológicos para identificar compostos que bloqueiam as interações RAS e PI3K, deixando intacta a atividade celular normal.
Pesquisadores da Vividion Therapeutics identificaram um grupo de pequenas moléculas que se fixam permanentemente à superfície do PI3K perto do local onde o RAS normalmente se liga. Usando um ensaio criado pelos pesquisadores de Crick, eles demonstraram que os compostos bloquearam com sucesso a interação RAS-PI3K, mas ainda permitiram que o PI3K desempenhasse suas outras funções, incluindo aquelas relacionadas à sinalização da insulina.
A equipe de Crick e seus colaboradores da Vividion testaram então um dos compostos em camundongos com tumores pulmonares mutantes RAS. O tratamento impediu o crescimento dos tumores e os pesquisadores não encontraram sinais de aumento dos níveis de açúcar no sangue.
Em seguida, eles tentaram combinar o novo composto com um ou dois outros medicamentos que tinham como alvo enzimas na mesma via. Coletivamente, esses tratamentos produzem uma supressão tumoral mais forte e duradoura do que qualquer agente usado isoladamente.
Os cientistas também testaram o composto em ratos com tumores que sofreram mutação noutro gene relacionado com o cancro, o HER2, que é frequentemente hiperactivo no cancro da mama e também está ligado ao PI3K. O crescimento do tumor parou novamente, embora este efeito não dependesse do RAS. A descoberta sugere que o novo composto pode ajudar a impedir o crescimento de uma gama mais ampla de cancros.
A droga entrou agora em seu primeiro ensaio clínico em humanos para testar a segurança e os efeitos colaterais em pacientes com mutações RAS e HER2. O ensaio também avaliará se os tratamentos potenciais são mais eficazes quando combinados com outros medicamentos direcionados ao EAR.
“Dado que o gene RAS sofre mutação numa variedade de cancros, temos explorado formas de prevenir a sua interação com as vias de crescimento celular há muitos anos, mas os efeitos secundários têm dificultado o desenvolvimento de tratamentos”, disse Julian Downward, principal líder do grupo no Laboratório de Biologia Genética do Cancro em Crick.
“Nossos esforços colaborativos superaram esse desafio visando especificamente a interação PI3K e RAS, deixando o PI3K livre para se ligar a seus outros alvos. É ótimo ver o início desses ensaios clínicos, destacando o poder da compreensão da química e da biologia básica para encontrar algo que tenha potencial para ajudar pacientes com câncer.”
“Esta descoberta é um grande exemplo de como abordagens recentemente descobertas podem abrir formas inteiramente novas de tratar o cancro”, disse Matt Patricelli, Ph.D., diretor científico da Vividion. “Ao projetar moléculas que bloqueiam a conexão entre RAS e PI3K e, ao mesmo tempo, permitir que processos celulares saudáveis continuem, descobrimos uma maneira de bloquear seletivamente os principais sinais de crescimento do câncer. Ver esta ciência agora progredindo na clínica é incrivelmente gratificante, com o potencial de fazer uma diferença real para os pacientes”.
