Pesquisadores do Instituto Internacional de Mecanismos e Máquinas Moleculares (IMol) da Academia Polonesa de Ciências descobriram um mecanismo chave por trás dos problemas sensoriais comumente associados ao autismo. Uma equipe de pesquisa liderada pela Dra. Justyna Zmorzynska estudou como a hiperatividade das vias celulares que ajudam a controlar o crescimento e a sinalização cerebral afetam a capacidade do cérebro de processar luz. Eles usaram o peixe-zebra, um modelo de pesquisa comum, para examinar uma doença chamada complexo de esclerose tuberosa (TSC), uma doença genética que muitas vezes causa sintomas semelhantes aos do autismo. As descobertas, publicadas na iScience, fornecem novos insights sobre como as perturbações na sinalização cerebral podem levar a respostas anormais a experiências sensoriais, como a sensibilidade à luz, que são comuns em pessoas com autismo.
A esclerose tuberosa é uma doença genética que afeta milhares de pessoas em todo o mundo. Isso ocorre quando certos genes que ajudam a regular o crescimento celular param de funcionar corretamente. Isso faz com que uma via celular específica chamada alvo mecanístico do complexo de rapamicina 1 (mTORC1) se torne hiperativa. Essa hiperatividade pode levar a uma variedade de problemas, incluindo convulsões, dificuldades de aprendizagem e comportamento semelhante ao do autismo. “Sabemos que quando o mTORC1 está hiperativo, ele interrompe o desenvolvimento do cérebro e pode levar a comportamentos semelhantes aos do autismo”, explica o Dr. Zmorzynska, “mas queríamos entender como isso afeta o processamento sensorial, especificamente a sensibilidade à luz”.
Os pesquisadores usaram peixes-zebra com genes defeituosos associados ao complexo da esclerose tuberosa para explorar como essa via hiperativa interfere na função cerebral. Eles descobriram que o peixe-zebra responde de forma anormal à luz. Normalmente, os peixes-zebra preferem áreas bem iluminadas, mas estes peixes-zebra TSC não mostraram esta preferência, passando quantidades iguais de tempo em ambientes claros e escuros. Os pesquisadores determinaram que o comportamento incomum não se devia a um problema de desenvolvimento ou de visão dos peixes. Em vez disso, o problema reside numa parte do cérebro chamada habenula dorsal esquerda, que desempenha um papel fundamental no processamento de informações sensoriais, como a luz.
Para aprofundar, a equipe estudou a atividade cerebral em peixes-zebra com complexo de esclerose tuberosa. Eles descobriram que os neurônios da habênula dorsal esquerda estavam excepcionalmente ativos e não se acalmavam como normalmente fariam em resposta à exposição repetida à luz. Dr. Zmorzynska elabora: “A hiperatividade nesta parte do cérebro, causada pela hiperatividade da via mTORC1, pode explicar os problemas de processamento sensorial que observamos nos peixes.”
Uma descoberta importante do estudo é que uma droga chamada rapamicina pode bloquear a via mTORC1, restaurando assim a preferência normal de luz do peixe-zebra TSC. Após o tratamento, a atividade cerebral na habênula dorsal esquerda do peixe-zebra voltou aos níveis normais e eles novamente mostraram preferência pela luz. Isto sugere que a hiperatividade desta via contribui diretamente para problemas de processamento sensorial em pessoas com esclerose tuberosa, bem como naquelas com autismo.
Estas descobertas podem ter implicações mais amplas para além da esclerose tuberosa, uma vez que a hiperatividade da via mTORC1 também tem sido associada a outros distúrbios do desenvolvimento. “Nossa pesquisa aumenta a esperança de novos tratamentos”, observou o Dr. Zmorzynska. “Ao visar esta via específica no cérebro, poderemos ajudar as pessoas que lutam com problemas sensoriais, que são comuns no autismo”.
No entanto, os investigadores também alertam contra o uso generalizado de medicamentos como a rapamicina em pessoas com autismo, a menos que demonstrem que a via é hiperativa. “Embora a rapamicina funcione bem em nosso modelo de peixe-zebra, ela também pode causar efeitos colaterais adversos em animais que não apresentam hiperatividade do mTORC1”, alertou o Dr. Zmorzynska. “É importante garantir que os tratamentos sejam direcionados e administrados apenas aos pacientes que realmente precisam deles”.
O estudo destaca a necessidade de mais pesquisas sobre como essa via cerebral afeta os problemas sensoriais no autismo. O trabalho futuro terá como objetivo explorar como o mTORC1 afeta outras funções de processamento sensorial e se essas descobertas podem ser aplicadas a ensaios clínicos em humanos. Em última análise, esta investigação dá-nos uma compreensão mais clara de como os problemas de sinalização cerebral contribuem para as dificuldades sensoriais que muitas pessoas com autismo enfrentam, abrindo novas possibilidades de tratamento.
Referência do diário
Doszyn, O., Kedra, M., e Zmorzynska, J. “O alvo mecanístico hiperativo do complexo de rapamicina 1 interrompe a função da habenula e a preferência de luz em um modelo de peixe-zebra de esclerose tuberosa.” iScience, 2024. doi: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.110149
Sobre o autor
Justina Zmosinska é neurobiologista do desenvolvimento e chefe do Laboratório de Neurobiologia do Desenvolvimento do Instituto Internacional de Mecanismos e Máquinas Moleculares (IMol) em Varsóvia, Polônia. Ela lidera um grupo focado em transtornos neuropsiquiátricos, especificamente transtorno do espectro do autismo e deficiência intelectual. A sua investigação explora como os factores ambientais precoces, tais como infecções maternas durante a gravidez, influenciam o desenvolvimento e a conectividade do cérebro.
Um aspecto fundamental do seu trabalho envolve o estudo do papel da via mTORC1 no desenvolvimento do cérebro e sua conexão com distúrbios neuropsiquiátricos. Em sua pesquisa, ela usa modelos de peixe-zebra para estudar esses processos de desenvolvimento, fornecendo insights sobre como as conexões cerebrais são interrompidas.
Ela se formou na Universidade de Varsóvia com mestrado em Biologia Molecular e conduziu um projeto de mestrado no Departamento de Genética Médica do Instituto Maternal e Fetal (Varsóvia, Polônia). Ela completou seu projeto de doutorado no Departamento de Genética do Centro Médico Universitário de Groningen, Holanda. Recebeu a bolsa de doutorado Jan Kornelius de Cock Stichting por três anos consecutivos (2011-2013). Foi investigadora de pós-doutoramento e investigadora sénior no Laboratório de Neurobiologia Molecular e Celular do Instituto Internacional de Biologia Molecular e Celular (PL) em Varsóvia. Ela está ensinando um estágio. Laboratório de Didier Stainier (Instituto Max Planck de Pesquisa do Coração e Pulmão, Bad Nauheim, Alemanha) e laboratório do Professor William Harris (Departamento de Fisiologia, Desenvolvimento e Neurociências, Cambridge, Reino Unido). Ela também recebeu várias bolsas de prestígio, incluindo uma bolsa NCN SONATA BIS, que apoiou a sua investigação sobre os efeitos das infecções maternas no desenvolvimento do cérebro.
