Como o DNA empacota as vastas quantidades de informações necessárias para construir o corpo humano? O que acontece quando esse sistema falha? A pesquisa liderada por Jesse Dixon, MD, Ph.D., explora como o DNA é organizado tridimensionalmente dentro das células, revelando que problemas com esta estrutura podem levar ao câncer e a condições de desenvolvimento, incluindo distúrbios relacionados ao autismo.
Novas descobertas do seu laboratório mostram que a organização 3D do genoma não é fixa. Pelo contrário, está em constante mudança. Ao estudar diferentes tipos de células humanas, os investigadores descobriram que o ADN se desdobra e redobra repetidamente a diferentes velocidades ao longo do genoma, afectando directamente se os genes estão ligados ou desligados.
O estudo foi publicado em Genética da Natureza Com o apoio de subvenções federais e financiamento privado, é apontada uma abordagem potencial para padrões de dobramento prejudiciais associados a doenças.
“Existem 6 mil milhões de pares de bases no genoma e, ao longo da última década, temos estudado as máquinas moleculares que dobram e organizam esta vasta quantidade de informação”, disse Dickson, autor sénior do estudo, professor associado e titular da Cátedra de Desenvolvimento Helen McLoughran na Universidade Salk. “Curiosamente, esta dobragem não acontece apenas uma vez e depois o genoma permanece o mesmo – parece estar constantemente a desdobrar-se e a redobrar-se. O nosso estudo dá-nos uma melhor compreensão de onde e com que frequência o genoma se dobra, o que em última análise aumenta a nossa compreensão destas máquinas moleculares e, por sua vez, o que pode acontecer quando funcionam mal durante o cancro ou distúrbios de desenvolvimento.”
Embalagem de DNA: loops, proteínas e organização
Cada célula humana contém cerca de dois metros de DNA, que contém as instruções necessárias para construir proteínas e controlar os processos celulares. Existem dezenas de milhares de genes nesta longa cadeia que instruem a célula sobre como funcionar.
Para caber no minúsculo núcleo da célula, o DNA deve ser cuidadosamente organizado. Ao mesmo tempo, deve permanecer suficientemente flexível para permitir o acesso a determinados genes enquanto outros permanecem inactivos. As células alcançam esse equilíbrio formando alças no DNA. Essas alças são formadas por um complexo proteico chamado coesina trabalhando em conjunto com outra proteína, NIPBL, que ajuda a mover a coesina ao longo da fita de DNA.
Os cientistas descobriram recentemente que estes ciclos não são permanentes. Continuam a formar-se e a dividir-se, levantando novas questões sobre a frequência com que isto acontece e se algumas áreas do ADN são mais activas do que outras.
Movimento do DNA e atividade genética
“Os dados atuais sobre a organização espacial do genoma sugerem que o dobramento do genoma tem pouco impacto na expressão genética – mas pensamos que talvez não estivéssemos olhando para isso da maneira certa”, disse a primeira autora Tessa Pope, Ph.D., pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Dickson. “Ao interromper especificamente a dinâmica de dobramento, fomos capazes de identificar aspectos da organização espacial do genoma que contribuem para a regulação e expressão genética”.
Para estudar isso, a equipe reduziu os níveis de NIPBL nas células epiteliais pigmentares da retina humana (RPE-1). Sem NIPBL, a coesina não pode se mover eficientemente ao longo do DNA, impedindo a formação de novas alças. Como resultado, o genoma começa a se desdobrar, mas não de maneira uniforme. Algumas áreas mudam rapidamente, enquanto outras demoram várias horas.
Os pesquisadores notaram um padrão claro. Regiões mais estáveis tendem a conter genes inativos, enquanto regiões que mudam rapidamente estão associadas a genes que são usados ativamente.
O papel da identidade celular e da dinâmica do genoma
Para entender como essas mudanças afetam diferentes tipos de células, a equipe estudou células cardíacas e neurônios gerados a partir de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPSCs). Eles descobriram que o dobramento dinâmico do DNA é particularmente importante em regiões associadas a funções específicas em cada célula. Os genes críticos para a função cardíaca comportam-se desta forma nas células cardíacas, e os genes relacionados com os neurónios comportam-se da mesma forma nas células cerebrais.
Isto sugere que a remodelação constante do DNA ajuda as células a manter a sua identidade. Em outras palavras, o movimento do genoma pode ajudar a célula a manter a sua função.
“Isto parece sugerir que o contínuo dobramento e desdobramento do nosso genoma pode ser particularmente importante para ajudar uma célula a ‘lembrar’ quem ela deveria ser, mantendo a expressão genética que é única para diferentes tipos de células”, disse Pope.
Os investigadores acreditam que a formação de loops repetidos de ADN pode fortalecer estes componentes para definir padrões genéticos, ligando repetidamente regiões importantes e aumentando a sua actividade.
Impacto no câncer e distúrbios do desenvolvimento
Embora muitas questões permaneçam, estas descobertas ajudam a explicar como os erros de dobramento do genoma levam à doença.
“Essas máquinas de dobramento de genoma controlam rigidamente a identidade celular em cada célula, então faz muito sentido quando as vemos sofrer mutação e temos síndromes como a síndrome de Cornelia de Lange, que afetam diferentes partes do corpo de maneiras diferentes”, disse Dixon. “O cancro pode explorar o mesmo princípio, alterando locais no genoma onde estas dinâmicas são mais importantes para manipular a identidade celular e encorajar o crescimento descontrolado”.
Esta pesquisa ajuda a vincular a organização do DNA às doenças, confirmando que a estrutura 3D do genoma desempenha um papel importante na atividade genética. Também abre a porta a futuros tratamentos destinados a corrigir padrões prejudiciais de dobragem em doenças como o cancro e perturbações do desenvolvimento.
Contribuidores de pesquisa e financiamento
O estudo também incluiu Ami Pant, Femke Munting, Morgan Black e Nicholas Haghani, da Salk, e Melodi Tastemel, da Universidade da Califórnia, em San Diego.
Financiamento fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (U01-CA260700, S10-OD023689, S10-OD034268, P30-CA014195, P30-AG068635, P01-AG07308 4-04, P30-Vita8635, para Charitable Trusts, Howard and Maryam Newman Family Foundation, the Helmsley Charitable Trusts, a Chapman Foundation, a Witt Foundation, a Allen Initiative da American Heart Association e o California Institute for Regenerative Medicine.
