Para abordar as complexidades da saúde cerebral, investigamos o mundo do traumatismo cranioencefálico (TCE), um problema de saúde comum, mas confuso, que afeta milhões de pessoas todos os anos. Essas lesões variam de leves a graves e desencadeiam uma cascata de alterações ocultas, mas perceptíveis, no cérebro. A história torna-se mais complexa quando consideramos as consequências, com efeitos que evoluem ao longo do tempo e muitas vezes passam despercebidos à primeira vista. Nossa exploração visa esclarecer essas consequências ocultas, revelando as principais mudanças que ocorrem após uma lesão.
Pesquisadores liderados pelo Dr. Gerben van Hameren e pelo professor Alon Friedman da Dalhousie University e sua equipe começaram a investigar a ligação entre a disfunção mitocondrial e o dano vascular após o TCE. A sua investigação inovadora, publicada na revista Neurobiology of Disease, revela as consequências em cascata de eventos traumáticos no cérebro.
Gerben van Hameran disse: “As mitocôndrias são um componente importante de quase todas as células humanas. Seu papel mais conhecido é fornecer energia para que a célula possa funcionar de maneira ideal. Durante esse processo, as mitocôndrias produzem espécies reativas de oxigênio, que podem ser prejudiciais, mas também podem ser úteis, por exemplo, em processos imunológicos ou como moléculas mensageiras. As mitocôndrias também desempenham um papel no gerenciamento dos níveis de cálcio nas células”.
O TCE é um grande problema de saúde em todo o mundo e se desdobra em duas fases: a lesão primária imediata e a lesão secundária subsequente que ocorre ao longo do tempo. Van Hameren explica: “O traumatismo cranioencefálico (TCE) é uma das principais causas de problemas de saúde globais, afetando 40 milhões de pessoas a cada ano. Com o TCE, as lesões relevantes são divididas em lesões primárias e lesões secundárias. As lesões primárias são transitórias e podem envolver hematomas cerebrais, coágulos sanguíneos no crânio, danos à substância branca do cérebro e destruição da estrutura celular do cérebro. não está claro.”
O estudo deles, que utilizou um modelo de TCE moderado envolvendo um impacto simulado na cabeça, mostrou uma queda imediata nos níveis de oxigênio no sangue e um declínio significativo na saúde neurológica, conforme indicado por um Índice de Gravidade Neurológica (NSS) mais baixo. van Hameren elabora: “Avaliamos primeiro os resultados funcionais, anatômicos e comportamentais após um impacto moderado na cabeça simulado. Esse impacto moderado resultou em uma taxa de mortalidade de 2,5%. Nos animais sobreviventes, medimos uma diminuição acentuada nos níveis de oxigênio no sangue após o impacto. A análise comportamental mostrou uma diminuição nos escores de saúde neurológica 20 minutos após o impacto na cabeça. Os escores de saúde neurológica mostraram uma distribuição bimodal 48 horas após o impacto.”
Uma descoberta importante deste estudo é que a despolarização alastrante cortical (CSD) ocorre frequentemente (aproximadamente 50,9%) imediatamente após o TCE, o que está associado a declínios substanciais na saúde neurológica. “Consistente com estudos anteriores, registramos DAC e supressão associada da atividade cerebral em ambos os hemisférios imediatamente após o TCE”, ressalta o Dr. van Hameren. “Esses CSDs são vistos como mudanças próximas de voltagem e supressão de sinais elétricos no cérebro. Gravações com dois eletrodos ou mudanças em sinais ópticos através do crânio confirmam a propagação de eventos”. Ele também disse: “No laboratório Friedman, estudamos como uma lesão cerebral traumática leva a danos à barreira hematoencefálica e como o vazamento da barreira hematoencefálica está associado a doenças cerebrais, especialmente epilepsia. Em vários de nossos estudos (Aboghazleh et al., 2021; Parker et al., 2022), notamos a importância da despolarização disseminada cortical. Como apenas 50% dos ferimentos na cabeça resultam em despolarização disseminada, esse fenômeno pode ser o fator mais comum e importante nos resultados a longo prazo.”
Um exame mais aprofundado do comportamento mitocondrial durante a CSD revelou um aumento nas espécies reativas de oxigênio mitocondriais (ROS), particularmente perto de grandes vasos sanguíneos. “Embora os vasos sanguíneos estejam estreitados e o fluxo sanguíneo seja reduzido após a DAC, os níveis de hipóxia não foram medidos. Nossa hipótese é que a utilização de oxigênio mitocondrial está prejudicada nesses animais com TCE”, esclarece o Dr. van Hameren.
A microscopia eletrônica fornece uma visão mais detalhada das alterações vasculares e mitocondriais após o TCE. “Após o TCE, os vasos sanguíneos no cérebro parecem contraídos e menos arredondados do que nos controles. Também observamos sinais de danos à estrutura interna das mitocôndrias, principalmente nas células de suporte e nas células que controlam o tônus dos vasos sanguíneos no cérebro do TCE, mas não nos nervos ou nas células de revestimento”, observou o Dr. van Hameren, destacando a vulnerabilidade particular de certos tipos de células cerebrais às alterações causadas pelo TCE.
Este estudo concluiu que a disfunção mitocondrial contribui significativamente para as respostas vasculares anormais observadas durante períodos de aumento da demanda metabólica, como DAC e convulsões após TCE. van Hameren enfatizou: “A disfunção mitocondrial está subjacente às respostas vasculares anormais ao aumento das demandas metabólicas, como aquelas durante a DAC e crises epilépticas. Portanto, a disfunção mitocondrial e vascular durante a DAC pode ser responsável por resultados ruins no TCE”.
Este estudo representa um marco importante na compreensão do complexo funcionamento interno do TCE, apontando o caminho para o desenvolvimento de estratégias direcionadas para reduzir os danos secundários e melhorar os resultados para as pessoas afetadas.
Referência do diário
Gerben van Hamelen, Jamil Muradov, Anna Minarik, Refat Abogazler, Sophie Orr, Scheana Cote, Keiran Andrews, Caitlin McKenna, Nga Thy Pham, Mark A. McClain, Aaron Friedman. “A disfunção mitocondrial está subjacente ao acoplamento neurovascular prejudicado após lesão cerebral traumática.” Neurobiologia da Doença, 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nbd.2023.106269
Sobre o autor
Gerben van Hamelen é um neurocientista holandês com experiência na função mitocondrial do sistema nervoso. Após obter o bacharelado em ciências biomédicas e o mestrado em neurociências básicas pela Universidade de Maastricht, concluiu sua tese de doutorado sobre disfunção mitocondrial em neuropatias periféricas no Instituto de Neurociências de Montpellier, França. Lá ele usou vírus adeno-associados e microscopia multifotônica para medir ROS mitocondriais e ATP in vivo nos nervos ciático e safeno para estudar atrofia muscular fibular e doenças desmielinizantes.
Atualmente, ele é pesquisador de pós-doutorado na Dalhousie University em Halifax, Canadá, estudando disfunção mitocondrial e vascular após lesão cerebral, ataques epilépticos e despolarização disseminada cortical em ratos. Para este trabalho, ele recebeu financiamento da Mitacs e recebeu o prêmio CURE Epilepsy Take Flight.
Aaron Friedman é professor de neurociência e cátedra Dennis em pesquisa de epilepsia na Universidade Dalhousie em Halifax, e professor do Departamento de Ciências do Cérebro e Cognitivas da Universidade Ben-Gurion de Negev, Israel. Ele completou seu treinamento médico e de doutorado na Universidade Ben-Gurion e sua residência em neurocirurgia no Centro Médico da Universidade Soroka, em Israel. Ele recebeu seu treinamento de pós-doutorado como Alexander von Humboldt Fellow na Charité Universitätsmedizin Berlin.
O seu trabalho tem sido reconhecido por vários prémios internacionais, sendo o de maior destaque o International Prêmio Michael de Pesquisa em Epilepsiauma cátedra Mercator na Charité Universitätsmedizin Berlin e um prêmio de pesquisa da Fox Foundation.
A sua investigação centra-se na exploração das interacções entre a vasculatura e o sistema nervoso dentro do sistema nervoso central, particularmente o envolvimento da patologia microvascular e da disfunção da barreira hematoencefálica na patogénese da epilepsia relacionada com lesões e doenças neurodegenerativas.
